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Cumpliendo los desafíos de la variabilidad de excipientes

VARIABILIDAD DE EXCIPIENTES



Adeline Siew y Rita Peters

La calidad y composición de los excipientes puede variar debido a factores ambientales, métodos de procesado, calidad de la materia prima, cambios en la ubicación de manufactura e incluso acciones del operador.
Los expertos de las compañías de manufactura de excipientes discuten cuestiones urgentes relacionadas con estos ntes cruciales de los productos farmacéuticos.

Las propiedades físicas y químicas de un excipiente pueden tener un impacto sobre la manufactura y desempeño de los productos farmacéuticos. Con los reguladores poniendo cada vez mayor énfasis en la calidad por diseño (QbD) en el desarrollo de productos, la industria está ahora poniendo una atención más cercana al papel de los excipientes en la formulación de fármacos y el impacto de la variabilidad del excipiente en la calidad del producto farmacéutico final. Los representantes de organizaciones de desarrollo de excipientes abordaron aspectos fundamentales de la variabilidad de excipientes con Pharmaceutical Technology.

Múltiples causas de variabilidad
PharmTech: ¿Cuáles son las fuentes comunes de la variabilidad de excipientes?

Mroz (Colorcon): Los excipientes provienen de dos fuentes principales: excipientes naturales o derivados naturalmente, como el almidón de maíz o de papa, y excipientes sintéticos o semi-sintéticos, obtenidos a través de un procesado químico de una fuente de materia prima natural. La variabilidad puede deberse a la fuente de materias primas, las cuales pueden ser las condiciones crecientes en el caso de excipientes derivados naturalmente, o el procesado químico para excipientes sintéticos o ‘semi-sintéticos’.

La variabilidad lote a lote del mismo material resulta de la combinación de varianzas en la materia prima, la tecnología de proceso, los parámetros del proceso, las acciones del operador e incluso las condiciones ambientales. Cuando diferentes fabricantes producen el mismo excipiente, esto puede llevar a variabilidad a través de los procesos de manufactura, tal como el procesado por lote contra el procesado continuo y en la escala y/o ubicación de la manufactura.

Meissner (BioSpectra):
Algunas fuentes comunes de variabilidad de excipientes son materias primas inconsistentes usadas durante la síntesis, condiciones ambientales inapropiadas durante la manufactura, el empaque y el almacenamiento, controles de manufactura fallidos o ausentes, y habilidades/higiene de los operadores que manejan y fabrican el excipiente. Las fuentes adicionales de variabilidad pueden ser rastreadas hasta los sistemas de manufactura no diseñados para usarse para fabricar excipientes y tecnología no diseñada para usarse en la manufactura de excipientes. Múltiples fuentes de suministro para materias primas con carencia de equivalencia pueden llevar también a variabilidad del producto. La variabilidad adicional puede ser rastreada hasta la ausencia de controle en los bienes en proceso y terminados durante las etapas de manufactura.

Fussnegger (BASF):
La variabilidad de producto de los excipientes está influida principalmente por fluctuaciones en las especificaciones de los materiales de inicio. Críticos son los productos derivados de animales, de fuentes vegetales o minerales. Incluso las estaciones y las diferentes procedencias regionales pueden tener un impacto remarcable. También, la variabilidad de las propiedades de excipientes está críticamente influida por procesos de producción no validados o realizados manualmente. El conocimiento de los parámetros críticos del producto y su vínculo con los correspondientes parámetros del proceso es fundamental para ayudar a minimizar las fluctuaciones en la calidad del excipiente. El equipo de producción mantenido rutinariamente con instrumentos de medición bien controlados y calibrados proporcionará excipientes con baja variabilidad.

Gray (Evonik): Las materias primas y los procesos de manufactura son fuentes de variabilidad de los excipientes. Las materias primas para excipientes que se derivan naturalmente pueden variar dependiendo de las especies de cosecha, condiciones de crecimiento, ubicación de la mina, etc. La variabilidad más alta de las materias primas naturales puede significar una variación más amplia en la funcionalización, por ejemplo, el grado de sustitución de polímeros naturales. Las especificaciones del producto a menudo se cumplen con la mezcla de los lotes.

En contraste, los excipientes sintéticos son fabricados a partir de sustancias sintéticas y por lo tanto muestran riesgo de variabilidad limitado debido a las materias primas. La funcionalidad confiable de los polímeros sintéticos está integrada dentro de las moléculas por diseño y asegurada a través del uso de condiciones predecibles y estrechamente controladas durante la manufactura.

Rogers (Dow): Una fuente de variabilidad es el proceso de manufactura para producir el excipiente. Otro es la variabilidad inherente de la medición de los métodos analíticos utilizados para caracterizar las propiedades, tales como las listadas en un certificado de análisis (CdA). Todavía otra, es la variabilidad en las materias primas necesarias para producir el excipiente. Por ejemplo, uno de los componentes clave de los éteres de celulosa es la propia celulosa como materia prima. Ninguno de dos árboles se ve idéntico, así que naturalmente es de esperar alguna variabilidad inherente de lote a lote de la materia prima celulosa.

Impacto de los excipientes en el desempeño del fármaco
PharmTech:
¿Qué tan significativo es el impacto de la variabilidad del excipiente en el desempeño del producto farmacéutico?

Rogers (Dow):
El excipiente es con frecuencia uno de los facilitadores clave del desempeño del producto farmacéutico. Por ejemplo, el excipiente puede hacer posible que la forma farmacéutica libere al API por un período de tiempo extendido (es decir, 12 o 24 horas de liberación). Las propiedades químicas del excipiente, tales como el peso molecular y la estructura, pueden dictar el desempeño de la liberación modificada. Las propiedades físicas, tales como el tamaño y la forma de la partícula, pueden impactar los procesos de formulación durante la manufactura del producto farmacéutico. Las variaciones de lote a lote en las propiedades del excipiente podrían impactar la procesabilidad y desempeño de la forma farmacéutica resultante.

Gray (Evonik): El impacto de la variabilidad de excipientes sobre el desempeño del producto farmacéutico depende fuertemente de la función del excipiente en el producto farmacéutico. La variabilidad en un auxiliar de proceso usado en una tableta de liberación inmediata, por ejemplo, puede no afectar el desempeño del producto significativamente. Sin embargo, la variabilidad en un polímero de liberación controlada puede, desde luego, afectar fuertemente el desempeño del producto farmacéutico. Ejemplos de propiedades de excipientes que podrían afectar la capacidad de manufactura incluyen viscosidad, tamaño de partícula, y propiedades de flujo, mientras que los parámetros tales como contenido de humedad o impurezas podrían posiblemente influir en la estabilidad del producto farmacéutico dependiendo del uso y de las características del API.

Mutchler (BioSpectra):
La variabilidad de los excipientes impactan significativamente el desempeño del producto farmacéutico ya que el 70-80% del producto farmacéutico puede estar compuesto de excipientes. Los excipientes con variabilidad no reconocida usados en la manufactura de la dosis pre-final pueden llevar a un gasto significativo de los recursos equivocadamente con la investigación de la variabilidad del precursor cuando la variabilidad real se introdujo al principio en el proceso.

Los ejemplos de propiedades de los excipientes que pueden afectar el desempeño del producto farmacéutico están con frecuencia atados a las especificaciones que no reconocen completamente el riesgo verdadero de impurezas del sitio de la manufactura. La carencia de la uniformidad en las características del producto, tales como el tamaño de partícula, la densidad aparente, las impurezas traza, la humedad y probablemente contaminación de solventes no identificados y químicos indeseados usados en el sitio de manufactura, pueden afectar adversamente la solubilidad reconocida o esperada, la manufactura, la estabilidad y la biodisponibilidad.

Mroz (Colorcon):
La FDA ha presentado recuperaciones de producto del mercado (recall) debidas a la variabilidad de los excipientes, que resulta en una pobre disolución. Ejemplos son:

  • Variación en el recubrimiento -Zein NF (un polímero natural derivado del maíz) resultó en la variabilidad del perfil de liberación inmediata de una tableta recubierta.
  • Cápsulas Softgel como resultado de enlaces cruzados de aldehídos de cadena corta - la interacción con el API afectó la biodisponibilidad.

Fussnegger (BASF): Como los productos médicos están caracterizados precisamente en documentos regulatorios con parámetros de producción validados y características del producto, cualquier variabilidad del excipiente puede tener una influencia perjudicial sobre la manufactura del fármaco y la eficacia del mismo. A este respecto, la distribución del tamaño de partícula, la morfología o el área de superficie específica de un excipiente dado -todos parámetros no farmacopeicos- pueden influir las propiedades de la dosificación final. Incluso un simple parámetro como el valor de pH de un excipiente disuelto o disperso puede afectar la liberación de un API formulado.

Guía, pero no regulaciones obligatorias
PharmTech:
¿Qué guía proporcionan la Farmacopea de los Estados Unidos y la Farmacopea Europea sobre el desempeño de los excipientes y las características relacionadas con la funcionalidad (FRC)?

Meissner (BioSpectra): El capítulo 1059 de la USP: Desempeño de Excipientes sugiere pruebas apropiadas y especificaciones que aseguren un desempeño consistente y confiable  deben añadirse en una forma y en un nivel consistente con el nivel de riesgo derivado de una evaluación calificada del excipiente. Las especificaciones adicionales, incluso las de las monografías existentes, deben agregarse para reflejar el desempeño requerido del excipiente cuando se usa en una formulación del fármaco.

El Capítulo 5.15 de la Farmacopea Europea, Características de los Excipientes Relacionadas con la Funcionalidad, junto con la sección FRC de cada monografía, provee información de cómo puede controlarse la funcionalidad de los excipientes y puede requerir especificaciones adicionales con base en el papel crítico del excipiente en una formulación del producto farmacéutico.

Mroz (Colorcon): El Capítulo General de la USP <1059 sobre Desempeño de Excipientes provee guía sobre las propiedades físicas y químicas junto con los capítulos generales que podrían ser útiles en la caracterización de los atributos críticos del material (CMA) excipiente

La FarmEur. le ha agregado a las secciones de monografías de excipientes seleccionados “Características de los Excipientes Relacionadas con la Funcionalidad”, las cuales son secciones no obligatorias que vinculan los atributos del material con la función pretendida.

Gray (Evonik): Por ahora, las monografías farmacopeicas, como una manera tradicional para controlar y definir la calidad de un excipiente, no proporcionan ninguna guía vinculante para la funcionalidad o desempeño de un excipiente. Sin embargo, existen diversos conceptos en el desarrollo o modificación de monografías para abordar estos aspectos. Los ejemplos existentes incluyen monografías de familia (Farm.Eur., p.ej., los Macrogoles), análisis relacionados con la funcionalidad (Farm.Eur./USP-NF., p.ej., estearato de magnesio) y atributos de diferentes artículos por tipo de diferenciación (USP-NF; p.ej., copolímero de metacrilato de amonio, Tipo A/Tipo B-NF).Las ideas propuestas incluyen monografías flexibles y basadas en el desempeño (Farm.Eur. y  USP-NF). Todos estos conceptos pueden contribuir para expresar las funcionalidades de los excipientes desde una perspectiva farmacopeica aceptada.

Rogers (Dow): La USP y la Farm.Eur. proveen guía sobre la definición del excipiente y la seguridad del excipiente, pero aportan poca guía sobre el desempeño y la funcionalidad. Estas guías regulatorias les dan a los fabricantes una serie de límites dentro de los cuales operar, aunque también proporcionan flexibilidad para adaptar soluciones que pueden ser requeridas para una formulación particularmente sensible. La evaluación de las características del excipiente que impactan la función de un producto farmacéutico debe ser determinada experimentalmente para cada formulación y no dictada por documentos farmacopeicos.

Fussneger (BASF): La USP pretende editar el Capítulo General <1079> sobre funcionalidad de los excipientes. La Farm.Eur. ya ha iniciado para definir los FRCs en algunas monografías de excipientes. Como estos son parámetros no obligatorios y con mucho, dependientes de la forma farmacéutica en que es formulado un excipiente, necesitan ser consideradas como guía solamente La información deducida de los experimentos de QbD en el curso del desarrollo del producto médico proveerá la mejor retroalimentación sobre las tolerancias de los parámetros del producto y su variabilidad. Que sean o no congruentes con los FRCs definidos en la farmacopea tiene que demostrarse para cada forma farmacéutica terminada.

Identificando los riesgos críticos
PharmTech: No todos los excipientes y no todas las propiedades de un excipiente afectan la calidad y seguridad del producto. ¿Cómo identificas cuáles son críticos? ¿Cuáles son los desafíos en la evaluación del riesgo de variabilidad de los excipientes?

Fussneger (BASF): Las compañías farmacéuticas son típicamente reacias a compartir detalles sobre el uso exacto de los excipientes, especialmente en la primera fase de los proyectos. El intercambio de información sobre la aplicación real del excipiente en una etapa temprana es esencial para que el fabricante del excipiente identifique los parámetros que pueden influir potencialmente en la funcionalidad del producto farmacéutico que se está desarrollando. La evaluación de riesgo del lado del usuario y del fabricante demanda un intercambio mutuo de información sobre las propiedades críticas del producto y sus rangos aceptables y sostenibles.

Mutchler (BioSpectra):
Las propiedades críticas son aquellas que impactan las propiedades químicas y físicas de los excipientes y sus aplicaciones de uso final. Conociendo la aplicación final del uso del excipiente y su reactividad con otros compuestos ayudará a identificar los atributos de calidad y seguridad críticos para ayudar a eliminar impactos negativos del uso de los excipientes. Conforme los excipientes se acerquen a los ingredientes encontrados en el producto final, mayor será la necesidad de identificarlos como críticos. Los desafíos en la evaluación del riesgo de variabilidad de los excipientes son más grandes cuando existe una comunicación o traducción incompleta o equivocada entre el fabricante y el usuario.

Mroz (Colorcon):
Una clave es vincular los atributos del material y los parámetros del proceso al producto farmacéutico. Evaluar el riesgo de variabilidad de los excipientes involucra la identificación de cuál atributo o propiedad tiene un impacto sobre el desempeño de la forma farmacéutica terminada y el alcance de la variación y entonces estudiar si ésta influye en el desempeño o no. El concepto de QbD es comprender la variabilidad, incluyendo los excipientes, para asegurar que la formulación es suficientemente robusta para poder soportar la variabilidad potencial.

La evaluación del riesgo es un proceso valioso con base científica usado en la gestión del riesgo de calidad que puede ayudar a identificar cuáles atributos del material y parámetros del proceso tienen potencialmente un efecto sobre los CMAs del producto.

Rogers (Dow): Yo he encontrado que es de importancia primordial empatar los atributos de desempeño del producto farmacéutico hacia atrás a los parámetros del proceso de manufactura y a las propiedades de la materia prima. Hacer esto sistemáticamente hace posible afinar los parámetros más críticos del proceso y los atributos de la materia prima que impactan la capacidad de proceso y el desempeño. Frecuentemente, es difícil encontrar materias primas que exhiban atributos en los bordes de los rangos de la especificación. El diseño experimental profundo es esencial para el éxito. Para afrontar los desafíos asociados con la QbD, los proveedores de excipientes y los fabricantes de producto farmacéutico deben colaborar estrechamente y más tempranamente durante el proceso de desarrollo del producto farmacéutico.

Gray (Evonik): La evaluación apropiada del riesgo requiere un conocimiento detallado de la funcionalidad del excipiente en el producto farmacéutico terminado. La significancia de un parámetro tal como la distribución del tamaño de partículas de polímero para liberación controlada es diferente dependiendo de si el polímero se disuelve en un solvente orgánico para preparar un recubrimiento o se usa como formador de la matriz en la compresión directa. Nosotros usamos nuestro extenso conocimiento en polímeros y formulaciones como una base para ayudar a nuestros clientes a entender los efectos de la variabilidad del excipiente en aplicaciones estándar. Además, en casos en los que nuestros productos son usados de maneras no estándar, novedosas, trabajamos junto con nuestros clientes para abordar el desafío de la evaluación del riesgo.PT

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