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Uso de mezclas de óxido de polietileno para evaluar el efecto de la variabilidad de excipientes

CALIDAD POR DISEÑO

Desarrollo en la formulación de tabletas con matriz hidrofílica de liberación prolongada

Jennifer L’Hote-Gaston, Robert Schmitt, Yongfu Li y Cheryl Karas

Un desafío en la realización de estudios que soporten la calidad por diseño es la obtención de muestras representativas de excipientes a través del rango de especificaciones para definir el impacto de las propiedades del material sobre la disolución del fármaco. Los autores discuten un estudio que demuestra el uso de mezclas de óxido de polietileno para investigar el efecto de la viscosidad del polímero sobre la robustez de la formulación.

La robustez en las formas farmacéuticas orales sólidas significa que éstas proporcionen consistentemente el mismo comportamiento de disolución del fármaco y la vida de anaquel de la forma farmacéutica cuando se manufactura dentro de los límites de las variaciones definidas de los parámetros clave de calidad, los cuales incluyen excipientes, ingredientes activos farmacéuticos (APIs) y el proceso de manufactura. Bajo circunstancias ideales, los formuladores tendrían a su disposición excipientes con un amplio rango de propiedades con las cuales valorar el impacto de la variabilidad de os excipientes sobre la robustez de la formulación. Sin embargo, de manera realista, la capacidad del proveedor para fabricar productos en los extremos de la especificación de un producto representa un reto, dado que los procesos de manufactura están diseñados para operar bajo condiciones óptimas del proceso para producir un producto consistente.
     Para el óxido de polietileno (PEO), las mezclas pueden ser la respuesta. Cuando se formulan sistemas de matrices con base en el PEO, los atributos clave del producto que afectan la disolución del fármaco son la viscosidad del polímero y la distribución del tamaño de partícula. Como el PEO no tiene la complicación adicional de la sustitución química observada con muchos otros excipientes, el mezclado es una estrategia sencilla para producir muestras para estudios de formulación, siempre y cuando el desempeño de la mezcla del polímero sea representativo del producto estándar. Las mezclas de PEO pueden proporcionar un rango de muestras a través de una especificación de viscosidad para lograr la variabilidad necesaria en la viscosidad del producto de manera más fácil que utilizando lotes de un solo producto con PEO. Estas muestras pueden ser usadas entonces para evaluar el impacto de la variabilidad de la viscosidad del producto sobre las propiedades de la formulación. Este estudio utilizó dos productos estándar de PEO, resinas solubles en agua (WSR) Polyox 205, National Formulary (NF) y Polyox N-12K NF WSR (Dow Chemical, Midland, MI), para desarrollar una serie de muestras que abarquen el rango de especificación de la viscosidad de otro producto estándar, el Polyox 1105 NF WSR, el cual tiene una viscosidad entre estos dos grados. Se midieron la viscosidad del polímero, el peso molecular, la dureza de la tableta y la disolución del fármaco para determinar el efecto de las mezclas de PEO en el comportamiento de los excipientes en tabletas con matriz de liberación prolongada.

Experimento
Materiales. Los excipientes utilizados para el mezclado incluyeron el Polyox 205 NF WSR y el Polyox N-12K NF WSR (The Dow Chemical Company) con pesos moleculares aproximados de 6 x 105 y 1 x 106 Da, respectivamente. Los excipientes utilizados como estándares para la comparación fueron tres muestras de Polyox 1105 NF WSR (The Dow Chemical Company) con viscosidades variables de la solución con un peso molecular aproximado de 9 x 105 Da. Los APIs fueron teofilina y clorhidrato (HCl) de diltiazem (Spectrum Chemicals and Laboratory Products, Gardena, CA). Otros ingredientes incluyeron la celulosa microcristalina (MCC, Avicel PH 102, FMC Biopolymer, Newark, DE) y estearato de magnesio (Spectrum Chemicals and Laboratory Products).
Métodos. Se prepararon tres mezclas (25/75, 50/50 y 75/25) con Polyox 205 NF WSR y Polyox N-12K NF WSR utilizando un mezclador (Agitador-Mezclador de alto rendimiento Turbula T2F, Glen Mills, Clifton, NJ). Las determinaciones de viscosidad para las muestras de PEO se hicieron utilizando un viscosímetro digital (Viscosímetro Brookfield DV-II+, Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA), solución acuosa al 5%con aguja 2 a 2 rpm, excepto para la muestra de Polyox N-12K NF WSR, la cual se corrió en una solución acuosa al 2%, aguja 1 a 10 rpm.

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