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Granulación en seco activada con humedad, Parte II: Efectos de los ingredientes de la formulación y de las variables del proceso de manufactura sobre los atributos de calidad de la granulación

FORMULACIÓN

Parte II: Los efectos de los ingredientes de la formulación y de las variables del proceso de manufactura en los atributos de calidad del granulado

Ismat Ullah, Jennifer Wang, Shih-Ying Chang, Hang Guo, San Kiang y Nemichand B. Jain

En la Parte I de este artículo, que apareció en la edición ENERO-FEBRERO del Pharmaceutical Technology, los autores explicaron en detalle un proceso para la granulación en seco activada con humedad (MADG) y dieron lineamientos para la selección de los excipientes y el equipo. En este artículo, los autores evaluaron los efectos del nivel del aglutinante en la granulación, el tipo de aglutinante, la cantidad de agua y el tamaño de las gotas de agua en el proceso de MADG. Los autores también compararon cómo pueden aplicarse los conceptos de calidad por diseño al proceso MADG, al proceso de granulación húmeda y al proceso de granulado en seco.

En 1987, Ullah et al. publicó un artículo acerca de un simple y novedoso proceso de granulación llamado granulación seca activada con humedad (MADG) (1). En este proceso de granulación, se utiliza una pequeña cantidad de agua para activar la formación del gránulo (es decir, hacer una aglomeración) sin requerir secado con aire caliente de los gránulos. Después de crear los aglomerados húmedos, este proceso utiliza la adición gradual y el mezclado de ingredientes farmacéuticos comunes que absorben y distribuyen la humedad, resultando así en un granulado uniforme, de libre flujo y compactable. En 1990, Chen publicó un estudio que comparó el proceso MADG con los procesos convencionales de granulación para tabletas de clorhidrato de sematilida (2). Aunque el ingrediente activo farmacéutico (API) en la formulación era cohesivo y esponjoso, la granulación hecha con el proceso MADG era generalmente comparable con la hecha a través de los procesos de granulación húmeda y de compactación con rodillos. Por otro lado, los autores encontraron que el MDG no era solamente un proceso más corto, sino que la granulación final hecha con el proceso MADG mostró fluidez superior y mejor uniformidad de contenido de la tableta. En 1994, Christensen empleó el proceso MADG para hacer con éxito granulados farmacéuticos con celulosa microcristalina, almidón de papa y ambos excipientes (3).
     El conocimiento que la industria farmacéutica ha adquirido durante los pasados años acerca de los excipientes para formas farmacéuticas sólidas, el equipo de granulación asociado y los procesos de manufactura ha fomentado la aceptación del proceso de formulación MADG. Los autores previamente proporcionaron un mapa para la selección de los excipientes y el equipo para el proceso MADG (4). También describieron un procedimiento paso por paso para el desarrollo de formulaciones basadas en el MADG.
     Este artículo evalúa los efectos de la formulación y de las variables de proceso en el proceso MADG, da ejemplos del desarrollo de formulaciones MADG y de los procesos de manufactura e introduce excipientes farmacéuticos nuevos y existentes que se adaptan bien para el proceso MADG. Este artículo también destaca las ventajas y la amplia aplicación del proceso MADG en el desarrollo de formulaciones sólidas.

Materiales
Ingredientes activos farmacéuticos. Se utilizó acetaminofén USP (Rhodia, Cranbury, NJ) y Compuestos A, B, C, y D (Bristol-Myers Squibb, BMS, Nueva York). A temperatura ambiente, la solubilidad de los ingredientes en agua estuvo en el rango de ligeramente soluble a prácticamente insoluble. Su tamaño de partícula (d90) fue de <20 µm a <200 µm.
Excipientes. Los autores utilizaron lactosa monohidratada NF (Sheffield Pharma Ingredients, Nueva York), manitol USP (Pearlitol 160 C, Roquette America, Keokuk, IA), povidona USP (PVP K-12, International Specialty Products, ISP, Wayne, NJ), hidroxipropil celulosa NF (HPC EXF, Hercules, Wilmington, DE), copovidona NF (BASF Ludwigshafen, Alemania), maltodextrina NF (Maltrin 180, Grain Processing, Muscatine, IA), celulosa microcristalina NF (Avicel PH200 Baja Humedad, FMC BioPolymer, Filadelfia); celulosa microcristalina NF (Avicel PH102, FMV BioPolymer), dióxido de silicio NF (Aeroperl 300, Evonik Degussa, Essen, Alemania), crospovidona NF (ISP) y estearato de magnesio NF (Mallinckrodt, Hazelwood, MO).
Equipo de manufactura. Los granuladores de alto cizallamiento comúnmente usados en la industria farmacéutica fueron seleccionados para el proceso MADG basado en la escala experimental. Para tamaños de lote de 400 g y 30 kg, se utilizaron el Diosna P1/6 2L (DIOSNA Dierks und Söhne, Alemania) y Aeromatic Fielder PMA 150 L (Hampshire, Inglaterra), respectivamente. El sistema de entrega de agua para el proceso de granulado fue una bomba digital (modelo 75111-30, Cole-Palmer, Vernon Hills, IL) equipada con una boquilla a presión (Düsen-Schlick, Coburg, Alemania) o cualquier boquilla para atomización que pudiera proporcionar patrones similares cónico o de rocío con ventilador. Se utilizó una tableteadora Carver (Carver, Wabash, IN) para la compactación de los comprimidos.

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