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Resolución quiral con y sin agentes de resolución

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Las tecnologías de resolución siguen siendo cruciales para la producción de APIs quirales a escala comercial.

La gran mayoría de los nuevos candidatos a fármacos de molécula pequeña son quirales y deben identificarse los métodos para obtener el enantiómero deseado con alta pureza. Un esquema común es separar los enantiómeros de un racemato. Ciertos quimio y biocatalizadores median las transformaciones que le dan a los químicos quirales altas enantioselectividades; sin embargo, en la mayoría se obtienen tanto el enantiómero deseado como el no deseado. Las resoluciones diastereoméricas vía la formación de sales, resolución cinética y cromatografía quiral son técnicas comúnmente usadas a escala comercial. Todos estos métodos tienen desventajas y las compañías farmacéuticas siempre están buscando alternativas que lleven consigo bajos costos y que puedan ser completadas en tiempos más cortos.

¿Por qué resolución?
Muchos compuestos con bioactividad existen en dos formas; los enantiómeros sólo difieren en la manera en la cual rotan. Estos enantiómeros tienen propiedades físicas y químicas idénticas, pero interactúan de manera diferente con otras moléculas quirales, incluyendo muchos bioquímicos importantes. Por lo tanto, cuando se identifica un nuevo candidato a API, debe desarrollarse una ruta de síntesis que produzca sólo el enantiómero correcto.

El hallazgo de métodos eficientes para la producción de APIs quiralmente puros, es un tema continuamente importante en la industria farmacéutica, de acuerdo a Robert Hof, jefe de operaciones de la organización de investigación por contrato Syncom, ubicada en Groningen, Holanda. Los racematos químicos siguen siendo una de las mayores fuentes para los enantiómeros individuales requeridos para los APIs quirales y los fármacos. “La resolución es absolutamente necesaria para la separación de enantiómeros,” asevera R.M. Kellogg, cofundador de Syncom. Afortunadamente, señala que se han hecho avances notables en las resoluciones diastereoméricas, en las resoluciones cinéticas (estequiométrica, catalítica y paralela) y en las técnicas cromatográficas. “La disponibilidad de muchas diferentes metodologías permite la selección de la mejor metodología para un compuesto particular,” dice Kellogg.

La resolución quiral mediante la formación de sales diastereoméricas o mediante biocatálisis siguen siendo unas de las tecnologías más aplicadas debido a su simplicidad y escalabilidad relativas, según Hof. “En particular, cuando pueden ser implementados los loops de racemización o, aún mejor, esquemas de cinética dinámica para compuestos con funcionalidades propensas a la racemización, puede lograrse el 100% de rendimiento con 100% de exceso enantiomérico (enantiómero puro),” agrega Hof.

La resolución mediante la formación de sal diastereomérica se aplica con frecuencia a aminas y ácidos porque éstos tienen grupos reactivos que pueden formar sales con agentes de resolución quiral. Los alcoholes se separan a menudo utilizando biocatalizadores. Para compuestos no polares que incluyen alcoholes, muchas aminas, tioles y sulfuros, la biocatálisis, algunas veces combinada con catalizadores organo-metálicos, puede ser el método de elección, de acuerdo a Kellogg.

El desafío de los agentes de resolución
Cuando un racemato se separa vía la formación de la sal diastereomérica, los dos enantiómeros reaccionan con un solo enantiómero de un compuesto quiral que formará una sal con ambos enantiómeros. Como cada componente de la sal es quiral, el producto tiene dos centros quirales y se considera que es un diastereómero. A diferencia de los enantiómeros, los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas y a menudo pueden separarse fácilmente uno del otro vía la cristalización.

Aunque existen agentes de resolución bien establecidos, no costosos básicos (p.ej., cinchonidina y fenetilamina) y ácidos (p.ej., ácidos tartárico y alcanfor-1-sulfónico) que están disponibles a gran escala, se están invirtiendo continuamente esfuerzos en el desarrollo de agentes nuevos de resolución que puedan ser producidos redituablemente en cantidades requeridas para la producción de APIs comerciales. Syncom, por ejemplo, ha desarrollado ácidos fosfórico y sulfónico quirales fuertemente ácidos. Otros también han desarrollado rutas escalables, más económicas para la producción de agentes de resolución más antiguos que anteriormente no eran redituables para la síntesis comercial de APIs.

Sin embargo, un desafío con el esquema de la sal diastereomérica, es que el agente de resolución debe ser relativamente barato o fácilmente reciclable, de acuerdo a Hof. “En la manufactura a gran escala, todo se trata de la simplicidad del proceso y de un bajo costo de los bienes. Para la resolución quiral, por lo tanto, la clave es la identificación de un agente de resolución relativamente barato o fácilmente reciclable e, idealmente, condiciones de racemización para el isómero no deseado,” dice.

Resolución quiral con desgaste mejorado
Un enfoque alternativo es encontrar una manera de separar los enantiómeros sin la necesidad de formar sales diastereoméricas. De hecho, existen muchos tipos de compuestos quirales que no pueden formar sales o para los cuales es difícil hacerlo así debido al impedimento estérico, reactividad reducida u otras razones.

“En la manufactura a gran escala, todo se trata de la simplicidad del proceso y de un bajo costo de los bienes. Para la resolución quiral, por lo tanto, la clave es la identificación de un agente de resolución relativamente barato o fácilmente reciclable e, idealmente, condiciones de racemización para el isómero no deseado.” – Robert Hof, Syncom

Para estos compuestos, Syncom se ha concentrado en la derracemización con desgaste mejorado, o maduración Viedma, en la cual los compuestos quirales que están conglomerados (es decir, los enantiómeros se cristalizan por separado) se resuelven eficientemente sin la necesidad de usar un agente de resolución quiral. La separación se logra triturando el racemato sólido de un conglomerado bajo condiciones de racemización. La separación de los enantiómeros ocurre porque en un conglomerado, cada enantiómero tiene una mayor afinidad por el mismo enantiómero y finalmente los dos enantiómeros cristalizarán por separado para formar una mezcla mecánica. Este proceso es acelerado creando cristales muy pequeños para una disolución más rápida y cuando se realiza bajo condiciones de racemización provee un enantiómero solo, puro, con un rendimiento alto.

Como pocos compuestos orgánicos son conglomerados, es necesario formar derivados de la mayoría de las sustancias para obtener conglomerados adecuados para la derracemización con desgaste mejorado. Una demostración de esta técnica es una síntesis alternativa de clopidogrel desarrollado en los laboratorios Syncom (1). “Esta necesidad ha estimulado técnicas de búsqueda para conglomerados (técnicas de segunda generación armónica) y también estudios más profundos de la conducta de cristalización con el fin de pronosticar la formación de conglomerados,” señala Kellogg.

Adicionalmente, Syncom está trabajando con varios socos para desarrollar equipo de manufactura farmacéutica estándar multipropósito para realizar la derracemización con desgaste mejorado. La compañía también está trabajando para desarrollar resoluciones inducidas por desgaste de conglomerados no racemizables y recientemente reportó la resolución de una sal de omeprazole, un fármaco para el tratamiento de los síntomas asociados con la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD) y otras condiciones causadas por el exceso de ácido estomacal (2).

Cocristalización enantioespecífica en solución
Los investigadores en la Universidad Católica de Louvain (UCL) en Bélgica ha desarrollado otra nueva tecnología de resolución que no requiere el uso de agentes de resolución quirales. Este enfoque está basado en el hecho de que un enantiómero de un compuesto quiral formará un cocristal con sólo uno de los dos enantiómeros de un coformador quiral, permitiendo la resolución de una mezcla racémica vía la cocristalización enantioespecífica en solución.

La técnica se demostró utilizando una mezcla enantiomérica de 2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida. El S-isómero es un API (levetiracetam) para el tratamiento de epilepsia que debe ser separado por cromatografía quiral porque no se ha encontrado ningún agente de resolución quiral efectivo. Se llevó a cabo una selección de cocristales basados en la estructura para identificar a los candidatos coformadores, y entonces se construyeron diagramas de fase ternaria para diferentes temperaturas para identificar el coformador ideal y las condiciones para el enriquecimiento enantiomérico. Notablemente, después de sólo un paso de cocristalización, se separó el 70% del enantiómero S.

Este enfoque para la resolución quiral es atractivo porque no requiere del uso de agentes de resolución y puede aplicarse a compuestos que no forman fácilmente o no pueden formar sales diastereoméricas, muchas de las cuales requerirían separación vía la cromatografía quiral. La técnica coformadora es más redituable que la cromatografía quiral y puede ser realizada utilizando equipo de cristalización típico (3). Syncom también participa en un proyecto financiado por la Dutch National Science Foundation en el cual la cocristalización junto con la derracemización por desgaste se utiliza para resolver productos comerciales, como el Naproxeno.

Mirando a la naturaleza
Incluso con estas atractivas tecnologías alternativas, la búsqueda de métodos de resolución quiral mejorados está lejos de acabar. “La naturaleza algunas veces separa los enantiómeros para nosotros. Aproximadamente 10-15% de los compuestos orgánicos quirales son conglomerados para los cuales los enantiómeros se cristalizan por separado entre sí. ¿Podríamos imitar a la naturaleza y aprender cómo cristalizar compuestos en un solo paso como enantiómeros individuales y al mismo tiempo separarlos? Este desafío científico continúa sin respuesta y está esperando a cumplirse,” afirma Kellogg.

Cynthia A. Challener es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology

Referencias
1. M.W. van der Meijden, et al., Org. Process Res. Dev. 13 (6), 1195-1198 (2009).
2. R.M. Kellogg, et al., Org. Proc. Res. Dev. 17 (6), 946-950 (2013).
3. G. Springuel and T. Leyssens, Cryst. Growth Des. 12 (7) 3374–3378 (2012).
PT

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