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Los modelos de diagrama de flujo modernizan el diseño de la manufactura farmacéutica y la evaluación de riesgos

MODELADO DE PROCESOS



M. Sebastian Escotet-Espinoza, Ravendra Singh, Maitraye Sen, Thomas O’Connor, Sau Lee, Sharmista Chatterjee, Rohit Ramachandran, Marianthi Ierapetritou, y Fernando J. Muzzio

El diseño in silico facilita la optimización del proceso y la evaluación de las estrategias de control de proceso.

La industria farmacéutica ha reconocido el valor de la implementación de un enfoque sistemático para el desarrollo del producto farmacéutico en donde la calidad se construye dentro del producto y del proceso. La iniciativa de la FDA sobre la calidad por diseño (QbD) promueve el diseño del producto y del proceso de manufactura utilizando principios de química, ingeniería, ciencia de materiales y aseguramiento de calidad para asegurar una calidad de producto y un desempeño aceptables y reproducibles a lo largo del ciclo de vida de un producto. La calidad del producto se logra a través del diseño de procesos robustos que son controlados y optimizados utilizando el conocimiento del producto y del proceso (1, 2). En el paradigma de la QbD, potencialmente pueden utilizarse modelos matemáticos en cada etapa del desarrollo y la manufactura del producto farmacéutico (3). El modelado puede ayudar a establecer un marco de trabajo predictivo que utilice datos experimentales y principios científicos para crear representaciones matemáticas del sistema. Los modelos predictivos auxilian al diseño del proceso evaluando el impacto que las operaciones, el equipo, y las entradas tienen sobre los atributos del producto in silico. Los modelos predictivos también proveen un marco de trabajo para la evaluación del riesgo, el control del proceso y la optimización, donde se requieren predicciones exactas del sistema (4).

En este artículo, los autores se centran en el uso del modelado de diagrama de flujo, una herramienta de ingeniería del sistema de proceso para el diseño, el desarrollo y la integración de los procesos farmacéuticos. Más específicamente, discuten la aplicación de los modelos de diagrama de flujo para la evaluación del riesgo del proceso y el diseño de las estrategias de control.

Paradigma del desarrollo del proceso y nuevos métodos
Diseño del proceso y evaluación del riesgo. Los componentes mayores del enfoque de QbD para el desarrollo, incluyen la evaluación del riesgo del proceso y el establecimiento de un espacio de diseño. El riesgo es definido como “la combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la severidad de ese daño” (5). La evaluación de riesgo es un proceso basado en la ciencia usado  en la gestión del riesgo de calidad para identificar y clasificar los parámetros (p.ej., proceso, equipo, material de entrada) con potencial de tener un impacto sobre la calidad del producto. Una vez que los parámetros significativos son identificados, éstos pueden estudiarse más para mejorar la comprensión del proceso, lo cual podría llevar al establecimiento de un espacio de diseño (5). El espacio de diseño está definido como “la combinación multidimensional y la interacción de las variables de entrada (p.ej., atributos del material) y los parámetros del proceso que han demostrado proveer aseguramiento de calidad” (6). En general, una buena comprensión de los riesgos potenciales cuando se define un espacio de diseño puede reducir potencialmente la incertidumbre del proceso e incrementar la sustentabilidad del mismo. Dicho conocimiento puede ser usado para establecer un marco de trabajo cuantitativo para medir cómo las fallas del proceso impactan la calidad del producto y determinan un esquema de mitigación del riesgo para reducir los riesgos para el paciente derivados del proceso.

Ingeniería de sistemas del proceso farmacéutico.
Conforme la industria farmacéutica moderniza sus prácticas de manufactura e incorpora cada vez más esquemas de proceso más eficiente tales como la manufactura continua, es importante evaluar los elementos del diseño de proceso que afectan la calidad del producto para estos enfoques emergentes de manufactura farmacéutica. En el diseño de los sistemas de flujo continuo, aunque el análisis y la optimización del equipo individual del proceso sigue siendo importante, el objetivo primario es identificar y evaluar los elementos del diseño que plantean un riesgo potencial para la calidad del producto para el sistema completamente integrado, llevando a una gestión de riesgo efectiva. También es importante considerar la naturaleza multivariada de dichos sistemas en el diseño del proceso (7). Dentro de este contexto, se han implementado las herramientas de ingeniería de sistemas del proceso (PSE) con el objetivo de facilitar un efectivo y eficiente diseño de proceso. La PSE es la aplicación de los enfoques sistemáticos de ciencia e ingeniería auxiliados por computadora para el modelado, diseño, análisis, control, optimización y operación de los sistemas de proceso.

Las herramientas de la PSE pueden proveer conocimiento para el desarrollo farmacéutico como un medio de evaluación de los procesos in silico (es decir, utilizando una computadora). Los modelos matemáticos incrustados en las herramientas PSE pueden potencialmente complementar la experimentación ex-silico costosa y que consume tiempo a lo largo del desarrollo del proceso (8). Además, los modelos matemáticos predictivos, una vez validados, pueden usarse para estudiar la dinámica del proceso en detalle, ayudar a alcanzar alta eficiencia en el proceso y lograr la calidad deseada del producto. Estos modelos pueden facilitar el diseño de procesos en donde se logra una calidad consistente del producto en cada paso de la manufactura dentro del marco de trabajo de la QbD y de la tecnología analítica del proceso (PAT) (9). La Tabla I resume las herramientas PSE (10) y su potencial utilidad en el desarrollo de procesos farmacéuticos.

Definición de modelos de diagrama de flujo
En un proceso integrado, las piezas individuales del equipo (es decir, las operaciones unitarias) están conectadas en serie. En dicho proceso, está conectado un tren de unidades múltiples, una después de la siguiente, con tubería para realizar secuencialmente la manufactura desde un polvo hasta la tableta, sin aislamiento de los intermedios. La salida de una unidad precedente se convierte en la entrada de una subsiguiente, con material fluyendo entre ellas continuamente. Matemáticamente, la integración del proceso sigue la misma lógica. Los modelos de equipo individual son combinados tomando los resultados de un modelo precedente y usándolos como las entradas de uno subsiguiente. Los modelos de proceso integrado son llamados modelos de diagrama de flujo, ya que el flujo de información entre los modelos unitarios recuerda el flujo de los materiales entre las operaciones unitarias. La Figura 1 muestra un ejemplo de un modelo de diagrama de flujo para un sistema continuo de compresión directa desarrollado en el Centro de Investigación de Ingeniería para Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas. Varios programas de modelado de diagramas de flujo (p.ej., ASPEN Plus, ChemCAD, gPROMS) han demostrado ser efectivos para el modelado predictivo y el diseño de procesos basados en fluidos y ya son ampliamente usados a través de las industrias química y petroquímica (11). Los modelos de diagrama de flujo han sido desarrollados recientemente para los esquemas de manufactura farmacéutica continua y han demostrado capturar efectivamente la dinámica del proceso integrado (3, 12).



Aplicación de los modelos de diagrama de flujo para el desarrollo del proceso
Los modelos de diagrama de flujo, como el mostrado en la Figura 1, pueden ser usados como una herramienta para el diseño del proceso, la optimización (13, 14), la evaluación de riesgo (15), el análisis de la estrategia de control (16, 17) y el monitoreo de un proceso farmacéutico continuo.

Diseño y optimización del proceso. Desde un punto de vista del diseño, los modelos de diagrama de flujo pueden potencialmente aportar gran valor como una herramienta para evaluar las configuraciones del equipo y los esquemas de manufactura in silico a un costo mucho menor que la investigación experimental equivalente. Utilizando los modelos de diagrama de flujo, pueden ser evaluadas las principales rutas para la manufactura del producto farmacéutico y los desafíos con el escalamiento del proceso pueden ser anticipados y resueltos (9, 12). Los modelos de diagrama de flujo para la compresión directa continua, la granulación seca, y la granulación húmeda, mostrada en la Figura 2, ya han sido desarrollados y demostrados por su uso potencial en el diseño y la optimización del proceso (15). Dicha multiplicidad de modelos lleva a una plataforma flexible de modelado de diagrama de flujo que puede agilizar el proceso de diseño en comparación con el enfoque de diseño de proceso experimental, con base empírica, relativamente iterativo y costoso.



Utilizando los modelos de diagrama de flujo, los ingenieros de proceso pueden estudiar el sistema in silico y obtener información acerca de las condiciones del proceso que quedarían fuera del rango de resultados aceptables y, de esta manera, estrechar el alcance de las investigaciones experimentales subsiguientes. Esta información naturalmente llevaría a esfuerzos de desarrollo más enfocados, lo que eventualmente podría llevar a un nivel mayor de comprensión del proceso y al establecimiento del espacio de diseño. La reducción en la experimentación debida a la evaluación in silico reduce el uso de materiales (p.ej., APIs y excipientes), el desecho, el tiempo de desarrollo, el costo y la exposición del personal, mientras que potencialmente puede mejorar la calidad del producto. Durante la optimización del proceso, el modelado del diagrama de flujo puede ser usado potencialmente para determinar los valores óptimos para los parámetros del proceso de alto riesgo.





Evaluación del riesgo. Entender el impacto que las operaciones corriente arriba tienen sobre el proceso es uno de los aspectos críticos para evaluar el riesgo para la calidad del producto. Los modelos de diagrama de flujo pueden ayudar a la evaluación del riesgo a través del uso del análisis de sensibilidad. Esta herramienta elucida el impacto que las diferentes variables y parámetros del proceso tienen sobre el desempeño del sistema global y sobre la calidad del producto. Se han discutido previamente estudios de caso que consideran las alteraciones y su impacto sobre el desempeño del proceso utilizando el análisis de sensibilidad (12, 15, 18). Un simple ejemplo de la evaluación del riesgo considera si un mezclador continuo puede reducir suficientemente las alteraciones introducidas por las alimentadoras. En el ejemplo ilustrado en la Figura 3, los modelos de diagrama de flujo se usan para estudiar el escenario abordando la pregunta: “¿Mantendrá el mezclador la concentración dentro de los límites especificados si una de las alimentadoras suministra material en exceso durante un período corto de tiempo?” El escenario fue simulado modelando la concentración de salida del mezclador después del suministro de la oleada del API, llevando a un cambio en la concentración del material que entra al comil (es decir, el molino cónico entre el alimentador y el mezclador) durante 10 segundos. Para comparación, se simularon dos configuraciones del impulsor (“todas las cuchillas hacia adelante” y “un tercio de las cuchillas atrás”) para el mezclador utilizando modelos de mezclador pre-existentes para demostrar la aplicación de los modelos de diagrama de flujo en la evaluación del riesgo.

La simulación ilustra el impacto del alimentador y del mezclador sobre la concentración del API en la mezcla como una función del tiempo (Figura 3a). Antes del comil, emergió la salida del alimentador, causando un incremento del 10% en la concentración del API, la cual estuvo por arriba de la especificación superior permisible (seleccionada arbitrariamente) del 2%, representada con la línea punteada verde. Después del mezclador, sólo una de las configuraciones de la cuchilla (es decir, la configuración de un tercio) fue capaz de mitigar la perturbación lo suficiente para llevar la concentración de salida del API de regreso al límite especificado. El espacio operacional en donde el mezclador, dada una configuración de las cuchillas, sería capaz de suprimir las alteraciones similares del proceso, se muestra en la Figura 3b. Este tipo de análisis le permite a los ingenieros de proceso comprender el riesgo asociado con cada parámetro del proceso (p.ej., configuración de la cuchilla). Los bordes de falla, de sensibilidad del proceso y flexibilidad también pueden ser usados utilizando un enfoque similar (15).

Diseño y evaluación del sistema de control.
En la industria farmacéutica, es imperativo asegurar la manufactura consistente de la calidad deseada del producto. Para lograr este objetivo, las propiedades del material y los parámetros del proceso necesitan ser mantenidos dentro de los rangos predeterminados. Las desviaciones de los rangos establecidos incrementan el riesgo de producir productos de pobre calidad. Puede implementarse un sistema de control de proceso para ajustar automáticamente el proceso en respuesta a las alteraciones para asegurar que los atributos de calidad se conforman consistentemente a los rangos establecidos. El diseño e implementación de un sistema de control eficiente es un procedimiento interactivo que involucra la identificación de las variables críticas controladas; el acoplamiento de las variables controladas con los actuadores adecuados (variables manipuladas); la selección de herramientas de monitoreo; la selección de un enfoque de control de proceso seguida por la afinación del controlador; la evaluación del desempeño en circuito cerrado, basado en el modelo; y finalmente, la implementación en la planta de manufactura a través de la detección disponible y la plataforma de control integrada con interconexiones de control (19, 20). Los modelos integrados de diagramas de flujo pueden facilitar el diseño, la implementación, y el afinado de los sistemas de control de proceso (21). La identificación in silico y la evaluación de las fuentes de variabilidad del proceso (p.ej., mezclado) ayuda a la selección y ubicación del monitoreo apropiado y los métodos de control.

Utilizando el mismo escenario modelado en la sección anterior, se realizó un estudio de caso para identificar un enfoque de control de proceso adecuado para la mitigación de una desviación en la velocidad de alimentación del API. Utilizando los modelos de diagrama de flujo, los parámetros del proceso para los cuales el ajuste puede ayudar a mitigar la desviación del proceso (es decir, el riesgo potencial) pueden ser identificados. El análisis realizado en este estudio de caso indica que con la reducción de la velocidad de flujo y, contra-intuitivamente, la velocidad rotacional del impulsor, se puede incrementar la capacidad de mezclado del sistema. El mezclado incrementado puede mitigar la alteración simulada, llevando al producto de regreso a las especificaciones como se muestra en la Figura 4. Este análisis por lo tanto identifica la velocidad de la cuchilla y la velocidad de flujo como potenciales variables de control.



Los modelos de diagrama de flujo también pueden proveer conocimiento con respecto a la dinámica del proceso a través de la estimación de la distribución del tiempo de residencia para determinar la frecuencia adecuada de medición en proceso para el monitoreo del proceso y la aplicación del control. Adicionalmente, la afinación del controlador y el análisis pueden ser evaluados utilizando simulaciones en diagrama de flujo antes de implementar en la planta de manufactura.

Desarrollo del proceso farmacéutico utilizando modelos de diagrama de flujo. Dados los beneficios potenciales de los modelos de diagrama de flujo, se propone una metodología para su uso en el diseño, optimización, control y futura evaluación del proceso en la Figura 5.

El proceso inicia con la caracterización de los materiales, para evaluar si los modelos matemáticos para el equipo individual son capaces de pronosticar la conducta de los ingredientes y los intermedios (p.ej., las mezclas) en el proceso. Si las propiedades del material no están dentro de un rango estudiado de la unidad, debe realizarse entonces una evaluación experimental para caracterizar la conducta del polvo en la unidad, y la información resultante deberá incorporarse en el modelo.



Una vez que los modelos individuales han sido probados, pueden crearse los espacios de diseño in silico para estas unidades. La combinación de espacios de diseño de las operaciones unitarias individuales utilizando modelos de diagrama de flujo puede entonces ser usada para proponer una serie de condiciones del proceso de manufactura que mejor se adapten al sistema. Posteriormente, el espacio de diseño del proceso puede ser creado y optimizado. Las condiciones de operación objetivo y los enfoques de control de proceso pueden entonces ser formulados. Una vez que se seleccionan los enfoques de las condiciones del proceso y de control del proceso, se recomienda verificar experimentalmente las predicciones del modelo. Los datos experimentales colectados pueden usarse para afinar y mejorar más las predicciones del modelo según convenga. Después de la confirmación de la exactitud del modelo, se realizan la evaluación del riesgo y la sensibilidad del proceso para asegurar la robustez del proceso. Los modelos de diagrama de flujo creados durante el diseño y desarrollo del proceso pueden entonces aplicarse para evaluar estrategias para el monitoreo y el control del proceso.

El diseño in silico a través de modelos de diagrama de flujo ha tenido su mayor impacto en otras industrias, y es razonable esperar que también será transformador para la manufactura farmacéutica.

Aplicación regulatoria potencial de los modelos de diagrama de flujo
Los enfoques regulatorios basados en el riesgo incrementan la eficiencia y efectividad de las actividades de revisión e inspección dirigiendo los recursos a enfocarse más en la evaluación de áreas de alto riesgo para productos y procesos. Las evaluaciones del riesgo de calidad requieren conocimiento del producto y proceso para evaluar las fuentes de daño potenciales (p.ej., modos de falla de un proceso y fuentes de variabilidad) y la probabilidad de detección de problemas (5).

Según se discutió, el proceso continuo, comparado con el proceso por lote, ofrece una mayor oportunidad para desarrollar y usar mejor los modelos del proceso para adquirir conocimiento del mismo, ya que las ecuaciones gobernantes pueden generalmente derivarse con base en los principios físicos y químicos. Los modelos de proceso integrado pueden soportar una evaluación cuantitativa inicial del riesgo a través del análisis de sensibilidad examinando la magnitud relativa del impacto de variación en los parámetros del proceso y/o los atributos del material sobre los atributos de calidad.

Como un ejemplo, en un estudio publicado, se encontró que las fuentes más significativas de variabilidad para un proceso continuo particular de manufactura de tabletas son el tamaño medio de la partícula y la densidad aparente de las materias primas (12). Este tipo de análisis puede entonces ser usado para enfocarse en la evaluación regulatoria sobre si una estrategia de control propuesta es apropiada para mitigar las áreas de alto riesgo identificadas (p.ej., variabilidad en el tamaño de partícula y la densidad de materia prima). El análisis de sensibilidad también puede ser usado para guiar la evaluación de los esquemas avanzados de control de proceso empleados identificando las variables de control y manipuladas que deberían incorporarse dentro de la estrategia de control (22). La estrategia de control de proceso puede ser además evaluada a través del uso en estudios de caso, tales como el examen de la capacidad de los procesos para mitigar el impacto de las alteraciones (p.ej., rellenado de las alimentadoras). Estos estudios de caso pueden ayudar a las actividades de revisión e inspección regulatoria mediante la identificación de los tipos de alteraciones que pueden tener un impacto significativo sobre la calidad del producto.

El nivel de detalle requerido para describir un modelo en un sometimiento regulatorio depende del impacto que su implementación tiene en el aseguramiento de la calidad del producto final. Los modelos de proceso integrado usados para soportar el desarrollo del proceso y las evaluaciones de riesgo iniciales por parte de la industria pueden ser considerados “modelos de bajo impacto” porque no son usados para asegurar la calidad del producto final. La documentación para los modelos de bajo impacto debe incluir una discusión de cómo fueron usados los modelos para tomar decisiones durante el desarrollo del proceso. Los modelos de proceso integrado usados para la determinación del espacio de operación o el diseño de control del proceso pueden ser clasificados como “modelos de impacto medio”. El Grupo de Trabajo de Implementación de la Calidad de la Conferencia Internacional sobre Armonización Puntos a Considerar da recomendaciones sobre la documentación de modelos de impacto más alto (23).

El uso de modelos por la FDA para soportar la revisión no es nuevo (p.ej., modelado de farmacocinética y adsorción de fármacos para respaldar las decisiones regulatorias con respecto a la bioequivalencia y modelos de relaciones de actividad para la estructura cuantitativa para evaluación del riesgo de la toxicidad potencial de las impurezas). Se ha reconocido que, aunque ha habido avances significativos en el modelado y simulación de procesos continuos de manufactura farmacéutica, la tecnología aún no está lo suficientemente madura para ayudar a la evaluación regulatoria. Para abordar esta brecha, La FDA ha patrocinado dos otorgamientos para el desarrollo de herramientas para simulación de procesos y modelos para la manufactura continua de formas farmacéuticas sólidas orales, para facilitar la evaluación de riesgo del proceso de manufactura y las estrategias de control. El objetivo es para que estos proyectos lleven a una plataforma de colaboración para la simulación de procesos que construya el conocimiento de modelado de procesos desarrollado en la academia, la industria y los cuerpos regulatorios. El uso de esquemas comunes de evaluación de riesgos y las herramientas puede facilitar la comunicación de los esquemas de mitigación de riesgo entre la industria y los cuerpos regulatorios.

Conclusión
El diseño in silico a través de modelos de diagrama de flujo ha tenido un impacto mayor en otras industrias y es razonable esperar que también será transformador para la manufactura farmacéutica. Esto podría tener mayor impacto en el proceso de diseño a través de la implementación del diseño de proceso, con menos desperdicio y más inteligente. También podría facilitar la optimización del proceso y el control del proceso, minimizando mientras tanto el tiempo para el desarrollo. Desde una perspectiva regulatoria, el uso de modelos predictivos puede hacer posible una evaluación de riesgo cuantitativa, facilitando la evaluación del riesgo de los procesos de manufactura. También puede soportar la evaluación de las estrategias de control demostrando las capacidades del sistema para manejar múltiples fuentes de variabilidad, ya sea individualmente o en combinación.

Aunque la tecnología es relativamente nueva para la manufactura farmacéutica, su potencial es evidente. Los autores desean dar la bienvenida a un diálogo activo sobre como acelerar el desarrollo de dichas capacidades a través del espectro de procesos relevantes.

Reconocimientos
Este trabajo está soportado por el Centro de Investigación de Ingeniería de la Fundación Nacional de Ciencias sobre Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas, a través de la Donación NSF-ECC 0540855 y la FDA.

M. Sebastian Escotet-Espinoza es asistente de investigación graduado, Ravendra Singh es profesor asistente de investigación y Maltraye Sen es asistente de investigación graduado, todos del Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica en Rutgers, La Universidad Estatal de New Jersey, Piscataway, NJ 08854. Thomas O’Connor es ingeniero químico, personal de ciencias, Sau Lee es director asociado para la ciencia y Sharmista Chatterjee es jefe interino rama I/división I de evaluación de proceso/Oficina de Proceso e Instalaciones, todos de la Oficina de Calidad Farmacéutica, Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos, FDA, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993. Rohit Ramachandran es profesor asistente, Marianthi Ierapetritou es profesor y director y Fernando J. Muzzio* es profesor distinguido, todos del Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica en Rutgers. El Dr. Muzzio es también director del Centro de Investigación en Ingeniería para los Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas (ERC-SOPS),

*A quien debe dirigirse toda la correspondencia

Referencias
1. B.C. Castle and R.A. Forbes, J. Pharma. Innovation 8(4) 247-264 (2013).
2. L. Yu, Pharm. Res. 25(4) 781-791 (2008).
3. T. Kourti et al., Pharm. Eng. 34(6) 1-21 (2014).
4. A. Rogers, A. Hashemi, and M. Ierapetritou, Processes 1(2) 67-127 (2013).
5. FDA, Guidance for Industry: Q9 Quality Risk Management (Rockville, MD, 2006).
6. FDA, (Rockville, MD, 2009).
7. A. Rogers and M. Ierapetritou, “Challenges and Opportunities in Pharmaceutical Manufacturing Modeling and Optimization,” in Computer Aided Chemical Engineering, J.D.S. Mario, R. Eden, and P.T. Gavin, Eds. (Elsevier, 2014), pp. 144-149.
8. K.V. Gernaey and R. Gani, Chem. Eng. Sci., 65(21) 5757-5769 (2010).
9. K.V. Gernaey, A.E. Cervera-Padrell, and J.M. Woodley, Computers & Chem. Eng. 42(0)15-29 (2012).
10. F. Boukouvala, “Integrated Simulation and Optimization of Continuous Pharmaceutical Manufacturing,” in Chemical and Biochemical Engineering (Rutgers, The State University of New Jersey, New Brunswick, NJ, 2013).
11. M.R. Othman et al., Ind.& Eng.Chem. Res. 49(17) 7870-7881 (2010).
12. F. Boukouvala et al., Computers & Chem. Eng. 42(0) 30-47 (2012).
13. F. Boukouvala and M. Ierapetritou, J. Pharma. Innovation 8(2) 131-145 (2013).
14. M. Sen, et al., Chem. Eng. Sci. 102, 56-66 (2013).
15. A.J. Rogers, C. Inamdar, and M.G. Ierapetritou, Ind. & Eng. Chem. Res. 53 (13) 5128-5147 (2013).
16. R. Singh et al., Computers & Chem. Eng. 66(0) 186-200 (2014).
17. R. Singh et al., Int. J. Pharmaceutics 473(1–2) 38-54 (2014).
18. M. Sen et al., Chem. Eng. Sci. 80(0) 349- 360 (2012).
19. R. Singh, M. Ierapetritou, and R. Ramachandran, Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3, Part B) 1164-1182 (2013).
20. R. Singh, M. Ierapetritou, and R. Ramachandran, “Hybrid advanced control of flexible multipurpose continuous tablet manufacturing process via direct compaction,” in Computer Aided Chemical Engineering, K. Andrzej and T. Ilkka, Eds. (Elsevier, 2013), pp. 757-762.
21. R. Singh et al., J. Pharma. Innovation 9(1) 16-37 (2014).
22. Lakerveld, R., et al., AIChE J. 59(10) 3671- 3685 (2013).
23. ICH Quality Implementation Working Group, Points to Consider (Geneva, Switzerland, June 2011).
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