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Replanteando los límites en la validación de limpieza - Un enfoque integrado puede mejorar la eficiencia de los estudios de validación de la limpieza

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Richard Forsyth

Los programas de validación de limpieza deben tener límites de limpieza, residuos del peor caso para validar, y factores de recobro para determinar exactamente qué tan limpio debe estar el equipo. Si un programa debe ser robusto, también debe abordar la cuestión de cuáles productos deben ser validados, y cómo analizar los niveles de residuo exactamente, para asegurar el cumplimiento con los límites de validación de limpieza. Este artículo presenta un enfoque integrado que puede establecer la información necesaria de una manera eficiente y que cumpla.

Un programa efectivo de validación de limpieza requiere de sustancial trabajo directo para soportar el escrutinio regulatorio. Los límites aceptables de residuos (ARLs) deben estar definidos antes de cualquier validación de limpieza y trabajo de desarrollo (1, 2). El ARL es el nivel al cual los residuos del producto deben ser retirados para garantizar la seguridad del paciente y que el posterior producto fabricado en el equipo limpio no se contaminará.

Un número de factores participan en la determinación del ARL, incluyendo los niveles de dosis del producto, tamaños de lote, y áreas de superficie del equipo en contacto con el producto (3). Los parámetros de dosis y tamaño de lote están típicamente bien definidos para un producto antes de que entre a la producción comercial. Las áreas de superficie de contacto del equipo con el producto, sin embargo, requieren más planeación y más pasos para ejecutar. Muchos vendedores no suministran áreas de superficie de contacto con el producto o incluso las dimensiones de las superficies de contacto con el producto. Las mediciones y cálculos de cada pieza de las superficies de contacto del equipo con el producto deben ser completados, documentados y revisados para determinar el ARL del producto. Aunque puede consumir tiempo calcular el área de superficie de contacto con el producto para una pieza del equipo, la cifra resultante sólo cambia cuando se altera el equipo, lo cual sólo podría ocurrir bajo un control de cambios documentado.

Además de establecer un ARL calculado, el primer criterio de un procedimiento de limpieza es que el equipo esté visiblemente limpio después del proceso de limpieza. El límite de residuo visible (VRL) es el nivel bajo el cual no es visible un residuo, bajo condiciones de visión definidas. Esto puede ser una herramienta valiosa cuando se aplica a un programa de validación de limpieza. La distancia de la visualización, el ángulo de visualización y el nivel de luz de la visualización deben estar definidos para la instalación y aplicados a la determinación de un VRL.

Los VRLs han sido usados para un número de aplicaciones de validación de limpieza (4, 5). Una vez establecidos, los VRLs pueden ser implementados para aspectos múltiples de un programa de validación de limpieza (6), incluyendo la confirmación de rutina de que el equipo está limpiado a niveles apropiados antes del cambio a un nuevo producto. Un enfoque para la validación de limpieza es validar cada producto fabricado en el sitio. Este enfoque, sin embargo, no es práctico en instalaciones multi-productos.

Para agilizar los esfuerzos de la validación, los productos pueden ser agrupados juntos por familia terapéutica o con base en los productos más difíciles de limpiar fabricados en el equipo. Definir el producto del peor caso puede por sí mismo ser un desafío. Algunas veces se utiliza la solubilidad del API como el criterio para determinar “lo más difícil de limpiar,” aunque este enfoque ignora los excipientes del producto los cuales a menudo pueden ser más difíciles de quitar del equipo que el API.

La facilidad de limpieza del residuo del producto se aproxima más de cerca al procedimiento de limpieza real necesario para dar como resultado un equipo aceptablemente limpio. Las condiciones del estudio de facilidad de limpieza pueden ir desde la simple inmersión hasta acciones vigorosas de limpieza (7-10). En tanto que los parámetros de la facilidad de limpieza sean consistentes, pueden definir una clasificación relativa de facilidad de limpieza de los residuos del producto en el sitio.

Incluso con un estudio de facilidad de limpieza ejecutado, antes de que los estudios de validación puedan ser ejecutados, los estudios de desarrollo de limpieza deben definir y confirmar las condiciones de limpieza necesarias para limpiar el residuo de producto efectivamente, hasta llegar a un nivel aceptable. Los estudios de desarrollo de limpieza definen los parámetros críticos de limpieza y sus rangos, lo que asegurará las capacidades consistentes del proceso de limpieza. Los parámetros críticos de limpieza pueden incluir la definición del detergente y la concentración, la temperatura del agua, la acción de limpieza (p.ej., choque, cascada o cepillado manual), el tiempo de contacto y los tiempos de enjuague. Las condiciones establecidas durante el desarrollo de limpieza deben ser confirmadas bajo un protocolo ejecutado previo a las actividades de validación.

Finalmente, deben establecerse los factores de recobro  para demostrar que las muestras de hisopo o de enjuague tomadas después de la limpieza son representativas de la limpieza del equipo (1, 2 y 11). Para lograr esto, una cantidad conocida del residuo de interés se adiciona primero sobre un cupón del material de construcción que representa al equipo de manufactura. El residuo adicionado se recupera, ya sea utilizando un hisopo húmedo con un solvente para disolver el residuo, o con un volumen conocido de agua purificada para representar el enjuague final del procedimiento de limpieza. Las muestras recuperadas son después analizadas para determinar la cantidad de residuo recuperado. El factor de recobro es la cantidad de residuo recuperado en comparación con la cantidad de residuo adicionado al cupón.

Aunque los datos son típicamente generados para estos parámetros de validación de la limpieza en esfuerzos separados, un estudio coordinado puede determinar todos los factores usando los datos disponibles y una eficiente serie de experimentos. Este enfoque ahorrará tiempo y recursos y resulta en una serie más alineada de límites de limpieza, suciedad a ser validada y factores de recobro para los estudios de validación de la limpieza.

Determinaciones de los límites de residuo aceptables
El ARL debe ser determinado antes del desarrollo de la limpieza, de la validación del método analítico, de los límites visuales y de los factores de recobro. Los datos subsiguientes y los factores de recobro se basan todos con relación al ARL del residuo de interés. El objetivo primario de un ARL basado en la salud es la seguridad del paciente, y el método recomendado para definir un cálculo basado en la salud incorpora la exposición diaria aceptable (ADE) (12), la cual es la cantidad de material que uno puede ingerir diariamente sin un efecto farmacológico dañino. Aunque el enfoque del ADE se prefiere como más científicamente acertado, el ADE puede compararse con una dosis diaria mínima actualmente usada de 1/1000o. (3) durante el período de transición al uso del ADES para determinar si es necesario trabajo de validación adicional.

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