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Brillante perspectiva para los ingredientes activos de marca y genéricos

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Se espera un fuerte mercado de APIs a pesar de haber menos aprobaciones de nuevos fármacos.

Se espera que la demanda global por APIs se incremente a una tasa compuesta de crecimiento anual (CAGR) de 6.5% desde casi $ 120,000 mdd en 2013 hasta justo por debajo de $186,000 mdd en 2020, de acuerdo a la Investigación de Transparencia del Mercado (1). Los APIs para fármacos que tratan el cáncer y enfermedades del sistema nervioso central crecerán a la tasa más rápida, mientras que aquéllos destinados para la formulación de terapéuticos para enfermedades cardiovasculares constituirán el mayor porcentaje de ingresos. El crecimiento del segmento de oncología está dirigiendo la demanda de APIs altamente potentes (HPAPIs), los cuales Grand View Research (Investigación de Gran Visión) pronostica que se incremente desde $12,000 mdd en 2014 a $ 25,860 mdd en 2022, lo que corresponde a una tasa promedio de crecimiento anual de 14.4% (2).

A pesar de estos pronósticos positivos, parece que el número de aprobaciones de nuevas entidades moleculares (NME) y las aprobaciones de solicitud de licencia para biológicos (BLE) por parte de la FDA pueden haberse ido a la baja en 2015. Se otorgó un total de 30 aprobaciones de NME y BLA hasta Octubre 27, 2015 (3, 4), mientras que 41 nuevos fármacos fueron aprobados en 2014 (5). En 2013, 29 NMEs solos fueron aprobados (6).

Por otro lado, como los productos estrella establecidos –tanto de molécula pequeña como grande- continúan perdiendo la protección de la patente, las oportunidades para genéricos y biosimilares, respectivamente, se han incrementado. En particular, con una vía de aprobación para los biosimilares ahora establecidos en Estados Unidos, se espera que este segmento del mercado de APIs experimente un crecimiento dramático. La empresa de investigación de mercados, RNCOS, pronostica que el mercado de biosimilares formulados, el cual se estima que vale $ 1,890 mdd en 2014, crecerá a una CAGR de 54.4% hasta alcanzar $25,530 mdd en 2020 (7).

Primeros importantes en 2015
La aprobación del primer biosimilar en EUA en 2015 es un evento clave para la industria farmacéutica. Zarxgio, un biosimilar del Neupogen de Amgen (filgrastim) recibió la aprobación en Marzo de 2015 (8), pero su lanzamiento se retrasó hasta Septiembre de 2015 debido a una demanda presentada por Amgen alegando falta de información adecuada y la negociación de patentes por parte de desarrollador Sandoz (el negocio de genéricos de Novartis). Celltrion, ubicado en Corea, está esperando la decisión de la FDA con respecto a su biosimilar Remsima, el cual es una forma del fármaco para la artritis reumatoide Remicade (infliximab) comercializado por Johnson & Johnson y Merck & Co. y que ya está aprobado en Europa.

La FDA también tomó una decisión de aprobación con el potencial de tener un impacto significativo sobre el desarrollo y manufactura de fármacos cuando aprobó el primer fármaco impreso en 3D en 2015 (9). El Spritam (levetiracetam) es una tableta que se disuelve rápidamente para el tratamiento de ataques epilépticos con base en un medicamento altamente prescrito. El producto es fabricado por Aprecia Pharmaceuticals utilizando su tecnología patentada ZipDose de manufactura de aditivos (impresión 3D) para producir tabletas porosas que se desintegran en cuestión de segundos después de que el paciente toma un sorbo de agua. Adicionalmente, la compañía puede producir dosis a la medida, que contienen de 10 a 1000 miligramos de un ingrediente activo. La compañía espera lanzar el Spritam en el primer trimestre de 2016.

Aceleración del desarrollo y aprobación de fármacos
Mucha de la discusión dentro y fuera de la industria farmacéutica en 2015 se centró en la necesidad de acelerar el proceso de desarrollo de fármacos y la aprobación para proveer soluciones efectivas no sólo para miles de condiciones raras sin ningún tratamiento actual, sino también para enfermedades mayores que permanecen sin ser abordadas. Este asunto fue, de hecho, uno de los pocos en los que coincidió la dividida Cámara de Representantes de EUA.  El proyecto de ley Curas del Siglo XXI pasó abrumadoramente en la Cámara con 344-77 votos y fue respaldado casi de igual manera por los Demócratas y los Republicanos. Además de exigir $ 8,750 mdd adicionales de financiamiento para los Institutos Nacionales de Salud, el proyecto describe medidas para acelerar todos los aspectos del desarrollo del fármaco y el proceso de aprobación, tales como el desarrollo de fármacos enfocados en el paciente, enfoques modernos para el diseño de estudios clínicos, incremento de la comunicación y el intercambio de información, mejora de las eficiencias de la manufactura y la introducción de más vías para la aprobación acelerada por parte de la FDA.

Sin embargo, ha habido interrogantes que han surgido acerca del uso cada vez mayor de programas acelerados de aprobación de fármacos por la FDA y el posible impacto que dichos programas pudieran tener sobre la seguridad y eficacia de estos fármacos (10). El problema se centra alrededor del hecho de que las aprobaciones aceleradas con frecuencia se basan en los resultados de estudios más pequeños, en fase inicial, con menos pacientes y después espera que los fabricantes desarrollen datos adicionales post-comercialización. Aunque estos programas fueron inicialmente destinados para fármacos que ofrecían avances significativos en el tratamiento, sobre los fármacos existentes o nuevos tratamientos, para condiciones que carecían de alguna terapia, la mayoría de los nuevos fármacos aprobados hoy día están ahora asociados con al menos uno de cuatro posibles programas –agilización (fast track), aprobación acelerada, revisión de prioridades y designación de fármacos huérfanos- con el resultado de que muchos probablemente no son primeros en su clase o altamente innovadores (10).

Puntos destacados de las aprobaciones de NME y BLA del 2015
De las 30 nuevas entidades moleculares y solicitudes de licencia de biológicos aprobados por la FDA hasta el 27 de Octubre de 2015, 60% eran NMEs y 14 (47%) tenían una o más designaciones de aprobación acelerada. En concordancia con los datos del mercado descritos anteriormente, los mayores números de aprobaciones de nuevos fármacos fueron para productos oncológicos y tratamientos relacionados con enfermedades cardiovasculares.

Fueron aprobados seis fármacos para el tratamiento de una variedad de cánceres (cáncer de mama metastásico), cáncer tiroideo diferenciado, mieloma múltiple, neuroblastoma pediátrico, carcinoma avanzado de células basales locales (cáncer de piel) y cáncer colorrectal, tres de los cuales tuvieron una o más designaciones de aprobación acelerada (11-16).

El Unituxin (dinutuximab) de United Therapeutics es un anticuerpo que se une a la superficie de las células del neuroblastoma y es la primera aprobación de una terapia dirigida específicamente al tratamiento de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo (14). El Farydak (panobinostat) de Novartis Pharmaceuticals es efectivo para el tratamiento de mieloma múltiple, una forma de cáncer sanguíneo que afecta principalmente a los adultos mayores, y es el primer inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) aprobado para esta indicación (13). El Farydak es utilizado en combinación con el agente quimioterapéutico bortezomib y el medicamento anti-inflamatorio dexametasona y opera mediante un mecanismo diferente del de las terapias existentes, lo que le ganó una revisión acelerada y revisión prioritoria además del estatus de fármaco huérfano.

El Ibrance (palbociclib) de Pfizer para el tratamiento de cáncer de mama avanzado (metastásico) ganó una designación de terapia innovadora debido a que la evidencia clínica preliminar sugirió que el fármaco podía ofrecer una mejora sustancial sobre las terapias disponibles (11). Este medicamento actúa inhibiendo las cinasas 4 y 6 dependientes de la ciclina 4 y 6 (CDKs), las cuales se sabe que promueven el crecimiento de células cancerosas. El Ibrance también recibió revisión prioritaria y fue aprobado bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA. Un séptimo fármaco, Varubi (rolapitant) de Tesaro, también fue aprobado para la prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia en fase retardada (17).

La segunda mayor categoría de aprobaciones incluye seis fármacos para el tratamiento de dolencias asociadas con la enfermedad cardiovascular. Savaysa (edoxaban) de Daiichi Sankyo (18) y Kengreal (canegrelor) de The Medicines Company (19) están diseñadas para evitar los coágulos de sangre. El Corlanor (ivabradina) de Amgen (20) y el Entresto (sacubitril/valsartan) de Novartis (21) son para el tratamiento de falla cardíaca. Ambos recibieron revisión prioritaria y designación de fast-track.

También fueron aprobados dos fármacos para el tratamiento del colesterol elevado: Repatha (evolocumab) de Amgen (22) y Pratulent (alirocumab) de Sanofi-Aventis US y Regeneron Pharmaceuticals (23). Estos anticuerpos son los primeros miembros de una nueva clase de fármacos inyectados conocidos como inhibidores PCSK9 y actúan evitando que la proteína PCSK9 se una a los receptores en el hígado que remueven el colesterol LDL de la sangre.

Los pacientes con esquizofrenia pueden aspirar en el futuro a tres nuevos tratamientos posibles que fueron aprobados en 2015: Vralyar (cariprzine) de Forest Laboratories (distribuido por Actavis Pharma) (24).El Aristada (aripripazole lauroxil) de Alkermes (25), y Rexulti (bexpripazole) de Otuska Pharmaceutical Company (26).

Los antibióticos quinto y sexto también fueron aprobados como Productos para Enfermedades Infecciosas Calificadas (QIDPs), una designación dada a productos farmacéuticos antibacteriales o anti-fúngicos que tratan infecciones serias o que ponen en riesgo la vida bajo el título Generación de Incentivos para Antibióticos Ahora (GAIN, Generating Antibiotic Incentives Now) del Acta de Seguridad e Innovación de la FDA. El Cresemba (sulfato de isavuconazonium) de Astellas Pharma es un nuevo producto antifúngico usado para tratar a los adultos con aspergilosis grave invasiva e infecciones invasivas de mucormicosis (27). El Avycaz (ceftazidima-avibactam), distribuido por Forest Pharmaceuticals, es un nuevo fármaco antibacteriano para el tratamiento de adultos con infecciones complicadas intra-abdominales e infecciones complicadas del tracto urinario (28).

También se aprobaron varios primeros tratamientos:

  • La terapia innovadora Orkambi (lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg) de Vertex Pharmaceuticals es el primer fármaco aprobado para fibrosis quística que trata la causa de la enfermedad en gente con dos copias de la mutación F508del (29).
  • El Xuriden (triacetato de uridina) de Wellstat Therapeutics Corporation es el primer tratamiento aprobado por la FDA para pacientes con aciduria orótica hereditaria, un raro trastorno metabólico que ha sido reportado en aproximadamente 20 pacientes en todo el mundo (30).
  • El Addyi (flibanserina) de Sprout Pharmaceuticals es el primer tratamiento para el trastorno del deseo sexual hipoactivo (bajo) (HSDD) generalizado, adquirido en mujeres premenopáusicas, pero fue aprobado con una evaluación del riesgo y estrategia de mitigación (REMS) incluyendo elementos para garantizar el uso seguro (ETASU) debido al mayor riesgo de hipotensión severa y síncope que resultan de la interacción del Addyi con alcohol (31).
  • El Daklinza (daclatasvir) de Bristol-Myers Squibb es el primer fármaco que ha demostrado seguridad y eficacia para tratar infecciones de hepatitis C con genotipo 3 crónico sin la necesidad de la co-administración del interferón o ribavirina (32).
  • Cholbam (ácido cólico) cápsulas de Asklepion Pharmaceuticals es el primer tratamiento aprobado por la FDA para pacientes pediátricos y adultos con trastornos de la síntesis de ácidos biliares debido a defectos de una sola enzima y aquéllos con trastornos peroxisomales (incluyendo trastornos en el espectro Zellweger. Cholbam es un tratamiento oral y se le otorgó un recibo de revisión prioritaria de enfermedad pediátrica rara –una provisión que estimula l desarrollo de nuevos fármacos y biológicos para la prevención y tratamiento de enfermedades pediátricas raras (33).

Cynthia A. Challener es editora colaboradora del Pharmaceutical Technology.

Referencias 
1. Transparency Market Research, “Global Active Pharmaceutical Ingredients (API) Market to Soar at 6.5% CAGR till 2020 Thanks to Rise in Abbreviated New Drug Applications (ANDAs),” Press Release, Oct. 1, 2015.
2. Grandview Research, “High Potency Active Pharmaceutical Ingredients (HPAPI) Market Worth $25.86 Billion by 2022,” Press Release, Oct. 1, 2015
3. FDA, “New Molecular Entity and New Therapeutic Biological Product Approvals for 2015,” www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm430302.htm, accessed
Oct. 27 2015.
4. FDA, “FDA approves new drug to treat hyperkalemia,” Press Release, Oct. 21, 2015.
5. FDA, “New Molecular Entity and New Therapeutic Biological Product Approvals for 2014,” www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm429247.htm, accessed Oct. 27, 2015.
6. FDA, “New Molecular Entity Approvals for 2013,” www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm381263.htm, accessed Oct. 27, 2015.
7. Reportlinker, “Global Biosimilar Market Outlook 2020—Reportlinker Review,” Press Release, Oct. 29, 2015.
8. FDA, “FDA approves first biosimilar product Zarxio,” Press Release, March 6, 2015.
9. Aprecia Pharmaceuticals, “FDA Approves the First 3D Printed Drug Product”, Press Release, Aug. 3, 2015.
10. A.S. Kesselheim et al. The BMJ, September 2015 DOI: 10.1136/bmj.h4633.
11. FDA, “FDA approves Ibrance for postmenopausal women with advanced breast cancer,” Press Release, Feb. 3, 2015.
12. FDA, “FDA approves Lenvima for a type of thyroid cancer,” Press Release, Feb. 13, 2015.
13. FDA, “FDA approves Farydak for treatment of multiple myeloma,” Press Release, Feb. 23, 2015.
14. FDA, “FDA approves first therapy for high-risk neuroblastoma,” Press Release, March 10, 2015.
15. FDA, “FDA approves new treatment for most common form of advanced skin cancer,” Press Release, July 24, 2015.
16. FDA, “FDA approves new oral medication to treat patients with advanced colorectal cancer,” Press Release, Sept. 22, 2015.
17. FDA, “FDA approves new drug treatment for nausea and vomiting from chemotherapy,” Press Release, Sept. 2, 2015.
18. FDA,” FDA approves anti-clotting drug Savaysa,” Press Release, Jan. 8, 2015.
19. FDA, “FDA approves new antiplatelet drug used during heart procedure,” Press Release, June 22, 2015.
20. FDA, “FDA approves Corlanor to treat heart failure,” Press Release, April 15, 2015.
21. FDA, “FDA approves new drug to treat heart failure,” Press Release, July 7, 2015.
22. FDA, “FDA approves Repatha to treat certain patients with high cholesterol,” Press Release, Aug. 27, 2015.
23. FDA, “FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol,” Press Release, July 24, 2015.
24. FDA, “FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder,” Press Release, Sept. 17, 2015.
25. FDA, “FDA approves new injectable drug to treat schizophrenia,” Press Release, Oct. 6, 2015.
26. FDA, “FDA approves new drug to treat schizophrenia and as an add on to an antidepressant to treat major depressive disorder,” Press Release, July 13, 2015.
27. FDA, “FDA approves new antifungal drug Cresemba,” Press Release, March 6, 2015.
28. FDA, “FDA approves new antibacterial drug Avycaz”, Press release, Feb. 25, 2015.
29. FDA, “FDA approves new treatment for cystic fibrosis,” Press Release, July 2, 2015.
30. FDA, “FDA approves new orphan drug to treat rare autosomal recessive disorder,” Press Release, Sept. 4, 2015.
31. FDA, “FDA approves first treatment for sexual desire disorder,” Press Release, Aug. 18, 2015.
32. FDA, “FDA approves new treatment for chronic hepatitis C genotype 3 infections,” Press Release, July 24, 2015.
33. FDA, “FDA approves Cholbam to treat rare bile acid synthesis disorders,” Press Release, March 17, 2015.
PT

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