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Análisis de la humedad en el headspace para la determinación del contenido de humedad residual en productos farmacéuticos liofilizados

LIOFILIZACIÓN



Derek Duncan

El análisis de humedad en el headspace (espacio vacío) es un método analítico rápido y no destructivo que potencialmente puede abordar las limitaciones de los métodos tradicionales usados para la determinación de humedad residual.

La liofilización, o el secado por congelamiento, es un proceso utilizado para estabilizar una formulación farmacéutica e incrementar la vida de anaquel al retirar el agua del producto farmacéutico. Durante la liofilización, la formulación del fármaco es primero congelada y después el hielo se remueve mediante sublimación bajo vacío durante una fase de secado primario. Después se utiliza una fase de secado secundario para remover las moléculas de agua no congeladas a una temperatura superior a la usada para el secado primario. Los ciclos farmacéuticos de secado por congelamiento están diseñados para remover la mayoría del agua que está pobremente unida y para lograr una torta farmacéutica elegante. Para los materiales biológicos, es importante retener un alto nivel de actividad en el producto final.

Contenido de humedad residual
La determinación del contenido de humedad residual de un producto farmacéutico liofilizado es importante por diversas razones. Primero, la cantidad del contenido de humedad residual está relacionado con la estabilidad de la formulación durante la vida de anaquel del producto. Las formulaciones de molécula pequeña pueden tener vías de degradación directa que se disparan con el agua, y es crucial que todo el producto final esté por debajo de una especificación de humedad residual definida. En general, las vías de degradación para formulaciones de molécula grande son más complejas, con el agua jugando con frecuencia un papel indirecto. Segundo, el análisis de humedad de una serie de muestras estadísticamente relevantes puede dar información dentro del propio proceso de secado por congelamiento. La determinación de humedad residual puede ser usada como herramienta en estudios del proceso para confirmar la eficiencia, consistencia y robustez de un ciclo específico de secado por congelamiento que ha sido designado para una formulación particular del fármaco.

Los ciclos típicos farmacéuticos de secado por congelamiento habitualmente se dirigen al contenido de humedad residual en el rango de 1% al 3% de agua por peso. Históricamente, una estrategia que puede ser descrita como “mientras más seco, mejor” era seguida a menudo. Para las moléculas pequeñas que tienen una vía de degradación directa disparada por el agua, este enfoque era una estrategia apropiada. Sin embargo, en el mundo de las grandes moléculas biofarmacéuticas, es posible sobre-secar. Los estudios han mostrado que incluso en el estado liofilizado, las proteínas dependen de pequeñas cantidades de agua para ayudar a mantener la estructura de orden más alto. Otros tipos de productos, tales como ciertas formulaciones de plasma sanguíneo liofilizado, necesitan una cantidad mínima de agua para lograr una eficiente inactivación viral con calor seco. Por lo tanto algunas veces es necesario diseñar un ciclo de secado por congelamiento que mantenga todos los viales de producto dentro de un cierto rango de humedad, teniendo tanto especificaciones mínimas como máximas.

Los ciclos históricos a menudo han sido demasiado conservadores (es decir, demasiado largos), lo que significa que el producto final fue sobre-secad, porque los esfuerzos de investigación y desarrollo no tomaron el tiempo para optimizar tanto la formulación como el ciclo de secado por congelamiento. Aunque los ciclos conservadores producen producto que cumple los parámetros de calidad (es decir, humedad residual suficientemente baja), la misma calidad del producto podría ser producida con períodos mucho más cortos si se hacen los estudios apropiados. Los enfoques científicos actuales usan varias herramientas para monitorear el proceso de liofilización y analizar el producto terminado con el objetivo de definir ciclos óptimos de secado por congelamiento por formulación. Se generaron datos para demostrar que los parámetros de calidad del producto (tales como estabilidad, apariencia de la torta, la reconstitución apropiada y la bioactividad) se cumplen en un rango de humedad específico y que el ciclo definido es robusto y consistente en la producción de un producto en este rango de humedad.



Ciclo de secado por congelamiento, formulación y parámetros del equipo
El contenido de humedad residual depende tanto del ciclo como de la formulación. Concentrándose por el lado del proceso, es importante controlar los puntos finales de las tres etapas de liofilización –congelamiento, secado primario y secado secundario. Los parámetros clave del proceso son los gradientes de temperatura y de presión elegidos para cada etapa. Está fuera del alcance de este artículo tratar completamente todos los factores que pueden afectar el contenido de humedad residual.

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