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Química de conjugación con compuestos altamente potentes

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

La manufactura de compuestos altamente tóxicos en un entorno biofarmacéutico – equipo y sistemas de prueba.

E
l mercado global para ingredientes farmacéuticos activos altamente potentes (HPAPIs) ha venido creciendo rápidamente en los años recientes debido a la creciente prevalencia de cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares, entre otras. El mercado global fue valuado en $ 12,600 mdd en 2014 y expandiéndose a una velocidad de crecimiento anual estimado de 7.8% desde el 2015 al 2023, para alcanzar $ 25,000 mdd para el 2023, de acuerdo con Transparencia en la Investigación de Mercados (1).

El principal impulsor del crecimiento del mercado de HPAPI es el desarrollo de terapias novedosas, específicas, particularmente conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), los cuales permiten el tratamiento con compuestos altamente potentes que, si se entregan sistemáticamente, causarían un daño significativo a las células y tejidos sanos. Los ADCs consisten en un anticuerpo unido a una carga útil de molécula pequeña altamente potente que se libera sólo una vez que el anticuerpo se une a la célula objetivo.

Han sido aprobados 2 ADCs por la FDA: Adcetris (brentuximab vedotin de Seattle Genetics) y Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine de Genentech). Aproximadamente 40 ADCs adicionales están en varias fases de desarrollo clínico desde principios del 2015. (2).

La producción de ADCs requiere pericia tanto en manufactura biofarmacéutica como química, así como la capacidad de conjugar APIs de molécula pequeña altamente potentes con componentes biológicos. Este último paso puede ser particularmente desafiante, dado que involucra la manufactura de compuestos altamente tóxicos en un entorno biofarmacéutico, de acuerdo a Laurent Ducry, líder de grupo de I+D de bioconjugados con Lonza.

Químicos de conjugación
Se ha explorado un número de diferentes químicas vinculadoras para conectar el fármaco de molécula pequeña altamente potente al anticuerpo. El vinculador químico determina el perfil de liberación de la carga útil y por lo tanto es crucial para la seguridad y eficacia de los ADCs. El ADC completo debe ser estable durante el almacenamiento y a lo largo del tiempo durante el cual circula el anticuerpo en la corriente sanguínea de manera que el fármaco sólo se libera una vez que el anticuerpo se une a la célula objetivo.

Los tipos de conjugación química que pueden ser usados están determinados en gran medida por los grupos funcionales disponibles que están presentes en la superficie del anticuerpo y suficientemente distantes del tipo de unión de manera que no interfieran con la función del anticuerpo. Más comúnmente, las cisteínas y las lisinas se han hecho reaccionar con hidrazonas, disulfuros, péptidos, y tioéteres. De los ADCs en desarrollo, más de la mitad se unen a los grupos tiol de los residuos de cisteína, y al menos un cuarto se conjugan a través de las lisinas superficiales (2). Las ubicaciones y cantidades de residuos de cisteína y lisina varían de una molécula del anticuerpo a otra, sin embargo, lo que resulta en una conjugación heterogénea.

Varias nuevas tecnologías de conjugación para reacciones selectivas para el sitio que resultan en conjugación homogénea para la producción de ADC están emergiendo para bordar este problema, de acuerdo a Ducry. “Estas tecnologías tienen el potencial de proveer ADCs con propiedades terapéuticas mejoradas,” señala.

Comparadas con las químicas de conjugación tradicionales de lisina y cisteína que producen una mezcla heterogénea de productos, estas novedosas técnicas de conjugación basadas en anticuerpos construidos o reacciones enzimáticas resultan en conjugación dirigida al sitio.

Algunos ejemplos incluyen conjugación selectiva N-terminal basada en las diferencias en la reactividad de los amino ácidos internos y terminales; funcionalización de glutaminas específicas del sitio a través de conjugación enzimática selectiva de residuos específicos; e ingeniería de proteínas para incorporar en sitios específicos  dentro del anticuerpo amino ácidos no naturales, con porciones reactivas aparte del tiol o grupos amino, tales como los aldehídos, cetonas, azidas o alquinos (2). Estos nuevos enfoques están permitiendo el uso de nuevas químicas de conjugación, tales como las reacciones click y el ligado enzimático (3).

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