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Enfoques prácticos para transferencia de tecnología y escalamiento de procesos de liofilización

ESTRATEGIAS DE ESCALAMIENTO



Mark Nachtigall y Shen Chen

La resolución de problemas y la colaboración son esenciales en la implementación de procesos de liofilización comerciales.

La liofilización es un método importante para fabricar productos farmacéuticos estables que de otra manera no serían estables bajo las condiciones de almacenamiento comunes, y de esta forma extiende oportunidades para el desarrollo de medicamentos que salvan vidas. No obstante, el proceso de desarrollar un ciclo de liofilización es complicado, y requiere de un conocimiento profundo de la sustancia farmacéutica y otros excipientes en cada formulación, el sistema contenedor/cierre usado, y el equipo y condiciones de liofilización. Cuando un producto es desarrollado en el laboratorio o usando un equipo a pequeña escala, dicha experiencia es particularmente valiosa durante la transferencia de tecnología y el escalamiento de los procesos de liofilización. Aunque estas operaciones generalmente corren sobre terreno llano, hay veces en que las condiciones en el escenario a escala de laboratorio no pueden ser duplicadas a escala comercial; surgen problemas relacionados con la producción, formulación, contenedor o equipo. Las estrategias efectivas de resolución de problemas, la capacidad de colaborar estrechamente con los vendedores de equipo de liofilización y consumibles, y los programas de desarrollo amplios son esenciales para la implementación exitosa de los procesos de liofilización comerciales.

Evitando trampas y superando desafíos
Las trampas y los desafíos asociados con la transferencia de tecnología y el escalamiento en la liofilización son con frecuencia debidos al hecho de que los procesos a escala de laboratorio no pueden imitar con exactitud los procesos a escalas mayores. Mientras tanto, las transferencias de sitio a sitio en la misma escala pueden sufrir desde incluso ligeras variaciones en los procedimientos que al primer vistazo parecen no tener consecuencias. Estos problemas pueden surgir aun cuando se tenga gran cuidado para evaluar el ciclo, el proceso, el contenedor y el cierre para minimizar riesgos durante el escalamiento y la comercialización.

Afortunadamente, con el profundo conocimiento de las propiedades químicas y físicas del producto y su formulación, la detallada comprensión del impacto de la escala sobre los parámetros del proceso, un proceso de desarrollo robusto, y la preparación de procesos detallados y explícitos, los problemas inesperados e inevitables que surgen durante la transferencia y el escalamiento de los procesos de liofilización pueden ser rápida y exitosamente abordados. Ciertamente, el análisis anticipado y las capacidades de resolución de problemas efectivamente pueden servir como herramientas efectivas en la gestión del riesgo, reduciendo la probabilidad de problemas durante la transferencia de tecnología y el escalamiento de los procesos de liofilización y que asegure el consistente y oportuno suministros de medicamentos que mejoran la vida.

Los siguientes estudios de caso acentúan los problemas específicos que pueden ocurrir durante la transferencia y el escalamiento de los procesos de liofilización, incluso cuando se han dado todos los pasos prácticos para evitarlos. En cada ejemplo, los autores presentan una descripción del problema, su respuesta y las lecciones aprendidas.

Estudio de caso uno:
El valor de la resolución efectiva de problemas

Para algunos procesos, aunque no se han observado problemas cuando se lleva a cabo el propuesto ciclo de liofilización a escala de desarrollo, pueden ocurrir problemas cuando se hace una corrida a escala completa en un liofilizador a escala de producción. Sin alguna indicación de los problemas potenciales, estas dificultades no pueden anticiparse. Por lo tanto, tener una estrategia de resolución de problemas establecida en el lugar es crucial para resolver rápidamente tales problemas y mantener el programa de comercialización.

En un proyecto en Pfizer CentreOne, se observó 11% de daño en los viales (incluyendo rotura) en la corrida de ingeniería a escala completa utilizando un ciclo propuesto para el cual no ocurrió daño en viales en la escala de desarrollo (ver Figura 1). Este problema es significativo ya que cualquier pérdida de viales debida a daño reduce el rendimiento del proceso y un impacto negativo en la productividad.

Se observó que en la corrida de ingeniería, se dañaron más viales en los anaqueles localizados en los anaqueles más altos en la cámara (Tabla I). Esta conducta se atribuyó al calor residual del ciclo de esterilización, el cual era significativamente diferente del observado a escala de laboratorio. El calor residual tuvo el efecto de proporcionar un ciclo de liofilización más agresivo para los viales más elevados en la cámara.



Se realizó una revisión de la historia del desarrollo para identificar causas potenciales para las tasas de rompimiento más elevadas en los liofilizadores de producción. Este ejercicio de solución de problemas reveló que se habían observado problemas durante el desarrollo de este ciclo particular. La altura de la torta estaba por arriba de la mitad del vial, una práctica que generalmente se evita; sin embargo, el volumen de llenado no era posible cambiarlo y el uso de un vial más ancho redujo el número de viales en la cámara, reduciendo la eficiencia. También, mientras más agresivos fueran los ciclos más probablemente se dañan los viales. Adicionalmente, los viales listos para usar utilizados directo del empaque tuvieron menos probabilidad de ser dañados que los viales preparados para producción (obtenidos para imitar las condiciones de producción más estrechamente). Se hicieron esfuerzos para reducir la incidencia de viales dañados utilizando viales preparados de producción y reduciendo la agresividad del ciclo. En el momento en que el trabajo de desarrollo estuvo completo, el daño al vial no se consideró un problema para producción porque había sido resuelto. La tasa de daño en el liofilizador de producción, no obstante, fue significativamente mayor que la observada para el liofilizador de desarrollo.



Se consideraron tres opciones para resolver este tipo de problema: uso de un ciclo menos agresivo; enfriamiento más prolongado de las cámaras para retirar el calor residual del proceso de vapor en el sitio (SIP); o uso de un vial más fuerte que pueda soportar mayor estrés. Las primeras dos opciones no fueron apropiadas para este proyecto en particular porque el propósito del proyecto era reducir la longitud del ciclo utilizando un ciclo agresivo. La prolongación del enfriamiento post-SIP habría requerido modificación de la programación por parte del fabricante del liofilizador, y por lo tanto no era práctico ya que hacerlo así habría añadido tiempo significativo al proyecto.

La opción más atractiva fue identificar un vial más fuerte que pudiera soportar el ciclo agresivo en la escala de producción. El desarrollo de esta solución requirió trabajar estrechamente con el vendedor de viales, lo cual agregó tiempo al proyecto. Sin embargo, afortunadamente, la evaluación de los nuevos viales ya estaba en proceso, y por lo tanto, el tiempo para implementar esta solución fue menor de lo que se había esperado.

La compañía trabajó en estrecha colaboración con el proveedor de vidrio para identificar varios posibles viales para una segunda corrida de ingeniería. Se seleccionaron dos viales alternativos y se usaron en el mismo lote: fuerza-media (designado como C1 y fuerza-mayor (designado como D1) comparados con el vial original. Ambos proporcionaron daños al vial significativamente reducidos durante la corrida de ingeniería (Tabla II). El vial que se seleccionó hizo posible reducir la tasa de daño al vial al 0.2%.

Esta experiencia subrayó que los problemas conocidos observados a escala de desarrollo pueden ocurrir en una magnitud mucho mayor a escala de producción debido a factores tales como el calor residual del SIP y el daño al vidrio durante los pasos de lavado, despirogenación, llenado y carga. El daño al vial durante las corridas de laboratorio debería ser monitoreado estrechamente y considerar cuidadosamente u potencial impacto a escala de producción, incluso si las condiciones son finalmente identificadas bajo las cuales no ocurre ningún daño. En general, si el daño es observado a escala de laboratorio, los problemas deben ser anticipados en la escala de producción.



Además, la rápida resolución de este problema se logró debido a la capacidad del fabricante por contrato para colaborar estrechamente con el vendedor del vial. El fomento de tales relaciones cercanas con proveedores clave puede tener un impacto significativo sobre la capacidad del fabricante por contrato para asegurar la entrega a tiempo de productos farmacéuticos a sus socios biofarmacéuticos.

También es de notar que el daño al vial puede ocurrir mediante dos posibles mecanismos: expansión térmica del material en el vial con cambios en temperatura y cristalización de excipientes. Esto último ocurre para excipientes que adoptan estructuras amorfas cuando inicialmente se congelan, pero después se cristalizan, llevando a un cambio en su tamaño molecular que puede poner estrés significativo e inesperado en los viales. Por lo tanto, una consideración cuidadosa en la elección de excipientes y tener una clara comprensión de su conducta de congelamiento/cristalización pueden ayudar en el proceso de desarrollo. Por ejemplo, cuando se utiliza un excipiente que se sabe que experimenta congelamiento en dos fases, puede introducirse un paso de templado durante el cual el excipiente se cristalizará cuando esté en un estado más suave, en lugar de hasta el último cuando las fuerzas involucradas serán mucho mayores.

Estudio de caso dos:
Poner atención a las anomalías en el laboratorio

Muchas complicaciones de la manufactura son causadas por procedimientos específicos de la manufactura que son esenciales para mantener las condiciones de proceso asépticas. Estos tipos de condiciones estrictas y altamente reguladas no se requieren durante la fase de desarrollo. El segundo caso de estudio involucra el pegado de los tapones de los viales en el lado inferior del anaquel en el final del ciclo de liofilización. Es importante evitar que los tapones se peguen porque esto puede llevar a la rotura del sello del tapón y a la pérdida de integridad aséptica y/o el ingreso de oxígeno, lo cual puede llevar a degradación del producto farmacéutico, reduciendo el rendimiento e impactando la productividad. Este problema es bastante común para los viales pequeños, de peso ligero que requieren tapones más grandes que tengan una gran área de superficie que pueda potencialmente entrar en contacto con el anaquel superior durante la manufactura. Este problema se observa rara vez a escala de laboratorio y por eso inicialmente no se considera de consecuencias.

En el caso presente, los tapones fueron comprados como pre-lavados y pre-siliconizados sin ningún recubrimiento y mínimo silicón aplicado por el proveedor. Como resultado, el nivel de siliconización fue ineficaz y los tapones estaban suficientemente pegajosos para adherirse en el lado inferior del anaquel durante el taponado.

Rápidamente se determinó que la elección de una alternativa, un tapón menos pegajoso prolongaría el proyecto debido a la necesidad de repetir la compatibilidad del tapón y los estudios de estabilidad. La adición en el sitio de silicón en la parte superior de los tapones era poco atractiva debido a que al hacer esto, el propósito de comprar un tapón listo para usar (RTU) estaría derrotado. Adicionalmente, los niveles de silicón más altos tienen el potencial de generar cuentas altas de partículas dentro del producto farmacéutico y puede causar que los tapones se retiren una vez que están asentados. El remedio seleccionado involucró la aplicación por parte del proveedor de un recubrimiento de silicón entrecruzado a las superficies superiores de los tapones que ya habían sido evaluados. Esta solución evitó cualquier problema de contacto con el producto y permitió el uso continuado de los tapones RTU.

Además de aclarar que los tapones más grandes usados con viales de producto farmacéutico más pequeños y de peso ligero deberían comprarse con un recubrimiento exterior pre-aplicado para reducir la adherencia, esta experiencia subrayó la importancia de monitorear anomalías observadas durante las corridas de laboratorio. Aunque la adhesión de los tapones ocurrió rara vez durante las corridas de desarrollo, el problema fue claramente significativo en la escala de producción. La colaboración con el proveedor fue un componente importante de la solución para este estudio de caso.

Vale la pena hacer notar que los fabricantes de equipos de liofilización están conscientes del problema de adhesión de los tapones. Los fabricantes de charolas ofrecen ahora varias soluciones para el problema. Las charolas que están ahora disponibles están diseñadas para evitar que los tapones se peguen a través de la aplicación de recubrimientos en la parte inferior o lados inferiores texturizados. El uso de estas charolas elimina la necesidad de recubrir los tapones. También se observó que para las cámaras de liofilización que requieren carga manual de las charolas, la colocación de una cubierta de plástico sobre la parte superior de la charola es una solución efectiva para evitar la adhesión de los tapones. Este enfoque tiene el beneficio añadido de proveer una barrera protectora adicional para los viales.



Estudio de caso tres:
Orientando las corridas de ingeniería con los estudios de desarrollo

En el tercer ejemplo, el tiempo del ciclo de una corrida de ingeniería en la escala de producción fue más largo de lo esperado (según está indicado por las temperaturas medidas utilizando termopares ubicados dentro del liofilizador) con base en los datos de desarrollo (ver Figura 2).

Se han realizado estudios de robustez durante el desarrollo a temperaturas de anaquel y presiones de la cámara tanto las más altas como las más bajas que los valores que se consideran óptimos. Una comparación de los datos de producción y desarrollo revelaron que las temperaturas de los termopares en la corrida de ingeniería fueron más similares al ciclo de desarrollo conservador que al ciclo óptimo.

Se pensó que esta diferencia se debía al congelamiento del producto. El entorno de producción es mucho más limpio que el entorno del laboratorio, con pocas, si es que ninguna partícula presente para ayudar a la nucleación del hielo del producto farmacéutico. El súper-enfriamiento previo al congelamiento es una posible consecuencia de dicho entorno limpio, lo cual puede llevar a la formación de cristales de hielo más pequeños y una torta que es más resistente al secado.

Como las condiciones durante la corrida de ingeniería se encontró que están más cercanas al ciclo de desarrollo conservador, se incrementó la temperatura del anaquel y la presión de la cámara –dentro del espacio de diseño definido durante el desarrollo– con el fin de lograr el tiempo de ciclo deseado. Una segunda corrida de ingeniería confirmó que la modificación a los parámetros de liofilización fue exitosa.

Este proyecto demuestra claramente que el espacio de diseño para un proceso dado a escala de laboratorio puede ser diferente del espacio de diseño en la escala de producción. También subraya el hecho de que a menudo no es posible duplicar el entorno de producción en un laboratorio. Por lo tanto es mejor estar preparado para las diferencias entre las corridas de ingeniería y de desarrollo.

Sin embargo, la lección más importante aprendida de esta experiencia, es que los estudios de desarrollo bien documentados pueden ser invaluables para resolver rápidamente la conducta de liofilización inesperada a escala comercial. El mayor beneficio puede ganarse si el mismo grupo está involucrado en las corridas de desarrollo y de los lotes de producción, porque su conocimiento puede facilitar la rápida comparación de las dos series de datos e identificación de la causa raíz de los resultados inesperados del desempeño. Adicionalmente, el desempeño de las corridas de ingeniería en equipo comercial guiada por los estudios de desarrollo meticulosos puede posibilitar la implementación acelerada de ciclos de liofilización óptimos con los más eficientes tiempos de ciclo.

Como punto final, los termopares inalámbricos son ideales para usar en liofilizadores equipados para carga automatizada. Estos termopares pueden ser colocados en múltiples ubicaciones con una cámara de liofilización y proveer datos invaluables durante las corridas de ingeniería.

Conclusión
La liofilización es un proceso complicado que puede plantear desafíos durante la transferencia de tecnología y el escalamiento a la manufactura comercial, pero los problemas que surgen pueden ser resueltos si se toman por anticipado las medidas apropiadas de mitigación del riesgo. Unos pocos pasos clave incluyen:

  • Realizar lotes de ingeniería en cámaras comerciales, de preferencia con el producto farmacéutico real, aunque puede utilizarse un placebo si es necesario.
  • Realizar corridas con carga completa en los liofilizadores del laboratorio y de producción para las condiciones del peor caso para obtener datos robustos para una comparación útil y la evaluación estadística.
  • Las condiciones en las cámaras comerciales, particularmente después del ciclo SIP, pueden afectar el proceso de congelamiento y secado en formas no observadas en los liofilizadores del laboratorio.
  • Reconocer que el entorno de producción no puede ser duplicado exactamente en el laboratorio. Si existe alguna indicación de problemas potenciales en las corridas de laboratorio, incluso si ocurren sólo rara vez, anticipar la magnificación de estos problemas a escala de producción.

Tener un programa de desarrollo robusto, extensas capacidades para resolución de problemas y relaciones cercanas con los proveedores de equipo de liofilización y consumibles, pueden también ayudar a resolver los problemas del escalamiento más rápidamente.

Poner las herramientas y procesos en el lugar para afrontar problemas de escalamiento ayuda a minimizar la pérdida de producto farmacéutico y ayuda a asegurar que pueda producirse y entregarse la cantidad adecuada de medicamento en las manos de los pacientes que aguardan. PT

Mark Nachtigall, PhD, es científico senior, Ciencia de Manufactura y Tecnología, y Shen Chen, PhD, es director, Servicios Farmacéuticos Globales, Pfizer CentreOne. Pfizer CentreOne, un CMO global que se enfoca en la síntesis de APIs y el llenado-terminado de inyectables estériles, se formó por la unión de Pfizer CentreSource y Hospira One 2 One. www.pfizercentreone.com.

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