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Personalización del HPMC para minimizar la variabilidad del fármaco

FORMULACIÓN



Divya Tewari y Thomas Durig

Los autores evaluaron el desempeño y robustez de tabletas de liberación controlada hechas de mezclas de HPMC con distribución del peso molecular unimodal y bimodal.

La hipromelosa (HPMC) es un polímero de liberación controlada que ha encontrado una amplia adopción en las formas farmacéuticas de liberación controlada. Generalmente los grados de mayor peso molecular (MW) son los preferidos para los fármacos altamente solubles, en donde la liberación del fármaco está predominantemente controlada a través de la difusión a través de una capa de gel hinchado. Los grados de MW más bajos son los preferidos para fármacos de baja solubilidad donde se requiere la erosión de la matriz para la liberación efectiva del fármaco (ver Tabla I). Como resultado del número históricamente limitado de grados MW, los formuladores mezclan varios grados MW para adaptar los perfiles de liberación para cumplir objetivos terapéuticos efectivos y para acomodar el amplio espectro de las solubilidades de fármacos encontradas en la práctica diaria. Entre los problemas que surgen cuando se usa el mezclado para lograr MW intermedios y conductas de liberación, están el incremento potencial en la variabilidad del perfil de disolución, la reducida previsibilidad y la carencia de robustez. La variabilidad en la disolución debida al mezclado, se exacerba en presencia de variaciones en las condiciones hidrodinámicas del tracto gastrointestinal (GI) y los factores de la composición del fluido GI tales como grasa, bilis, contenido de sales y fuerza iónica. Es difícil desarrollar buenas correlaciones in vitro-in vivo para los sistemas de matriz de liberación controlada debido a variaciones en las condiciones GI.

Los grados Benecel K250 PH PRM HPMC, K750 PH PRM HPMC, y K1500 OH PRM HPMC (Ashland) fueron desarrollados para obviar la necesidad del mezclado (ver Figura 1) y ofrecen una solución potencial al problema de variabilidad de disolución. Estos grados a la medida de Benecel HPMC son de viscosidad intermedia y tienen una distribución cerrada, MW unimodal.

En este estudio, fueron investigados el desempeño de la disolución y la robustez de las tabletas matriz desarrolladas con estos grados de Benecel HPMC personalizados bajo variadas condiciones de estrés hidrodinámico y en medios de disolución de variadas fuerzas iónicas. Se utilizaron como comparadores formulaciones conteniendo mezclas de Benecel K4M y K100LV PHARM HPMC para lograr viscosidades análogas (ver Tabla II). Se seleccionaron la glipizida (GLIP; solubilidad acuosa – 37 mg/L) y la carbamazepina (CBZ; solubilidad acuosa – 17.7 mg/L) como fármacos modelo de baja solubilidad.

Métodos
Granulación húmeda.
Lotes de un kg conteniendo el polímero (30%; mezclas de Benecel K4M y K100LV PHARM HPMC o el grado de viscosidad personalizado equivalente), fármaco (25% para GLIP y 67% para CBZ) y la cantidad suficiente de celulosa microcristalina fueron granulados en húmedo en un mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos fueron secados, molidos y lubricados con 0.5% de estearato de magnesio. Las tabletas matriz (400 mg para GLIP y 600 mg para CBZ) fueron comprimidas en una tableteadora Manesty Beta Press equipada con un sistema de adquisición de datos AIM-Metropolitan Computing Corporation.

Las proporciones de mezcla fueron calculadas de acuerdo a la siguiente fórmula:

η1/8 = η11/8 c1 + η21/8 c2

Donde η = viscosidad del polímero y c = peso de la fracción del polímero.

Perfiles de liberación del fármaco. La disolución se probó a 37°C con buffer de fosfatos pH 7.5 con 0.1% de polisorbato 80 para el GLIP y 1% de lauril sulfato de sodio en agua destilada para la CBZ. Los efectos hidrodinámicos fueron simulados corriendo la disolución con un Aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 y 150 revoluciones por minuto (rpm) o con el Aparato III de la USP (Bio Dis, Varian) a 5 y 25 sumergidas (dips) por minuto (dpm). El efecto de la composición del fluido fue determinado corriendo la disolución en medios de pH variable (2 h en HCl 0.1N y después en el buffer correspondiente) y fuerza iónica (ajustada con NaCl).

Perfiles de erosión. La erosión de la tableta y la captación del medio de disolución fueron determinadas gravimétricamente bajo las mismas condiciones de disolución que las usadas para el análisis de la disolución. Se utilizaron tres tabletas por punto de tiempo. En tiempos predeterminados, las tabletas se sacaron y se secaron con golpecitos para retirar el exceso de agua de la superficie. Después de determinar el peso húmedo, las tabletas se secaron a 70°C durante 10 días, antes de volverlas a pesar para determinar el peso seco (1).

La captación de agua y la pérdida de masa se determinaron gravimétricamente de acuerdo a la Ecuación 1:


 

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