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Personalización del HPMC para minimizar la variabilidad del fármaco

FORMULACIÓN



Divya Tewari y Thomas Durig

Los autores evaluaron el desempeño y robustez de tabletas de liberación controlada hechas de mezclas de HPMC con distribución del peso molecular unimodal y bimodal.

La hipromelosa (HPMC) es un polímero de liberación controlada que ha encontrado una amplia adopción en las formas farmacéuticas de liberación controlada. Generalmente los grados de mayor peso molecular (MW) son los preferidos para los fármacos altamente solubles, en donde la liberación del fármaco está predominantemente controlada a través de la difusión a través de una capa de gel hinchado. Los grados de MW más bajos son los preferidos para fármacos de baja solubilidad donde se requiere la erosión de la matriz para la liberación efectiva del fármaco (ver Tabla I). Como resultado del número históricamente limitado de grados MW, los formuladores mezclan varios grados MW para adaptar los perfiles de liberación para cumplir objetivos terapéuticos efectivos y para acomodar el amplio espectro de las solubilidades de fármacos encontradas en la práctica diaria. Entre los problemas que surgen cuando se usa el mezclado para lograr MW intermedios y conductas de liberación, están el incremento potencial en la variabilidad del perfil de disolución, la reducida previsibilidad y la carencia de robustez. La variabilidad en la disolución debida al mezclado, se exacerba en presencia de variaciones en las condiciones hidrodinámicas del tracto gastrointestinal (GI) y los factores de la composición del fluido GI tales como grasa, bilis, contenido de sales y fuerza iónica. Es difícil desarrollar buenas correlaciones in vitro-in vivo para los sistemas de matriz de liberación controlada debido a variaciones en las condiciones GI.

Los grados Benecel K250 PH PRM HPMC, K750 PH PRM HPMC, y K1500 OH PRM HPMC (Ashland) fueron desarrollados para obviar la necesidad del mezclado (ver Figura 1) y ofrecen una solución potencial al problema de variabilidad de disolución. Estos grados a la medida de Benecel HPMC son de viscosidad intermedia y tienen una distribución cerrada, MW unimodal.

En este estudio, fueron investigados el desempeño de la disolución y la robustez de las tabletas matriz desarrolladas con estos grados de Benecel HPMC personalizados bajo variadas condiciones de estrés hidrodinámico y en medios de disolución de variadas fuerzas iónicas. Se utilizaron como comparadores formulaciones conteniendo mezclas de Benecel K4M y K100LV PHARM HPMC para lograr viscosidades análogas (ver Tabla II). Se seleccionaron la glipizida (GLIP; solubilidad acuosa – 37 mg/L) y la carbamazepina (CBZ; solubilidad acuosa – 17.7 mg/L) como fármacos modelo de baja solubilidad.

Métodos
Granulación húmeda.
Lotes de un kg conteniendo el polímero (30%; mezclas de Benecel K4M y K100LV PHARM HPMC o el grado de viscosidad personalizado equivalente), fármaco (25% para GLIP y 67% para CBZ) y la cantidad suficiente de celulosa microcristalina fueron granulados en húmedo en un mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos fueron secados, molidos y lubricados con 0.5% de estearato de magnesio. Las tabletas matriz (400 mg para GLIP y 600 mg para CBZ) fueron comprimidas en una tableteadora Manesty Beta Press equipada con un sistema de adquisición de datos AIM-Metropolitan Computing Corporation.

Las proporciones de mezcla fueron calculadas de acuerdo a la siguiente fórmula:

η1/8 = η11/8 c1 + η21/8 c2

Donde η = viscosidad del polímero y c = peso de la fracción del polímero.

Perfiles de liberación del fármaco. La disolución se probó a 37°C con buffer de fosfatos pH 7.5 con 0.1% de polisorbato 80 para el GLIP y 1% de lauril sulfato de sodio en agua destilada para la CBZ. Los efectos hidrodinámicos fueron simulados corriendo la disolución con un Aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 y 150 revoluciones por minuto (rpm) o con el Aparato III de la USP (Bio Dis, Varian) a 5 y 25 sumergidas (dips) por minuto (dpm). El efecto de la composición del fluido fue determinado corriendo la disolución en medios de pH variable (2 h en HCl 0.1N y después en el buffer correspondiente) y fuerza iónica (ajustada con NaCl).

Perfiles de erosión. La erosión de la tableta y la captación del medio de disolución fueron determinadas gravimétricamente bajo las mismas condiciones de disolución que las usadas para el análisis de la disolución. Se utilizaron tres tabletas por punto de tiempo. En tiempos predeterminados, las tabletas se sacaron y se secaron con golpecitos para retirar el exceso de agua de la superficie. Después de determinar el peso húmedo, las tabletas se secaron a 70°C durante 10 días, antes de volverlas a pesar para determinar el peso seco (1).

La captación de agua y la pérdida de masa se determinaron gravimétricamente de acuerdo a la Ecuación 1:







Punto de nube. El valor del punto de nube se determinó utilizando un analizador de punto de nube FP900 (Mettler Toledo) en concentración de 1.0% en diferentes medios de disolución, graficando la transmisión de luz a través de la solución del polímero como función de la temperatura.

Reología (fuerza del gel). Las tabletas de GLIP fueron colocadas en buffer de fosfatos pH 7.5 con 0.1% de polisorbato 80 durante 2 hrs a 37°C. Se analizó la deformación de la capa de gel sobre la tableta utilizando un reómetro (Modelo # AR-G2, TA Instruments) en modo de compresión y una sonda de aluminio con un diámetro de 6.4 mm. El estrés de compresión (resistencia de la capa de gel) aplicada a la tableta fue graficada contra la verdadera tensión de compresión (el grado de deformación de la capa de gel.

Resultados y discusión
Efecto sobre los perfiles de disolución.
Los perfiles de liberación para lotes repetidos de Benecel K750 HPMC fueron sobrepuestos con una t50% de 12 hrs y desviaciones estándar en puntos de tiempo individuales de menos de 5%. Puede verse que las tabletas hechas de mezclas de viscosidad equivalente de Benecel K4M HPMC y K100 LV HPMC tuvieron una liberación del fármaco más lenta y más variable con t50% de 15-18 horas y desviaciones estándar en los puntos de tiempo individuales de hasta 15% (ver Figura 2). La Tabla 2 detalla la sustitución y las viscosidades de los lotes que fueron comparados en el estudio.

Para polímeros de matriz hidrofílica, se sabe que la tasa de erosión varía con el MW de manera inversa no lineal (Ecuación 2):



en donde K es una constante que es dependiente del polímero y de la temperatura, Mn es el número del peso molecular promedio, y a se calcula a partir de la pendiente de la curva de erosión. Adicionalmente, la relación opuesta aplica a la hinchazón de la matriz (es decir, la solubilidad del polímero se incrementa con el MW hasta un umbral limitante del MW) (2). Sin embargo, la Figura 2 muestra que además del MW promedio, la distribución del MW también juega un papel clave en la erosión e hinchazón de la matriz. En el caso de las mezclas de HPMC distribuidas bimodalmente, la variabilidad es mayor que la de los grados personalizados distribuidos unimodalmente, independientemente de la viscosidad. Además, se obtienen cinéticas de liberación más lenta para las mezclas bimodales en donde domina la fracción MW más elevada (Benecel K4M HPMC). Esta observación se vio para las mezclas de 750 cps y 1500 cps en comparación con el K750 y K1500 personalizados. En contraste, para mezclas donde la fracción MW más baja (Benecel K100LV HPMC) domina, comparativamente se obtienen cinéticas de liberación más rápidas, según se observa para la mezcla de 250 cps en comparación con el K250 personalizado (datos no mostrados).







Las tabletas de carbamazepina hechas con lotes repetidos personalizados de Benecel K750 HPMC también exhibieron perfiles de liberación consistentes con una t50% de 7 hrs y desviaciones estándar en puntos de tiempo individuales de menos de 5% (ver Figura 3). Sin embargo, puede verse que las tabletas hechas de viscosidad equivalente de Benecel K4M HPMC y Benecel K100LV HPMC tuvieron una liberación del fármaco mucho más variable con t50% de 8-12 hrs y desviaciones estándar en puntos de tiempo individuales de hasta 7%.

Efecto de las condiciones del estrés hidrodinámico. La Tabla III muestra el impacto del incremento del estrés hidrodinámico sobre la variabilidad de las tabletas de glipizida y carbamazepina hechas con la mezcla de Benecel K750 HPMC y el equivalente con viscosidad de 750 cps Benecel K4M/K100LV HPMC, en el punto de tiempo de 8 hrs. Incrementando la velocidad de agitación de la canastilla de 100 a 150 rpm en el Aparato 1 de la USP tuvo sólo un efecto marginal sobre el Benecel K750 HPMC. Sin embargo, la variabilidad se incrementó en gran medida para las formulaciones que contienen la mezcla de grados de HPMC con desviación estándar de los puntos de tiempo individuales excediendo el 15%. La variabilidad extrema, que incluye el fallo de liberación controlada, se vio cuando las formulaciones que contenían una mezcla de Benecel K4M/K100LV HPMC se sometieron al análisis en el Aparato III de la USP (cilindros reciprocantes) a 5 y 25 dpm. En contraste, el Bencel personalizado K750 HPMC con distribución cerrada, unimodal, mostró conductas de disolución extremadamente robustas con un pequeño incremento en la velocidad cuando se incrementó la agitación de 5 a 25 dpm. Estos resultados pueden ser de significancia particular cuando se considera la conducta in vivo de las tabletas matriz de HPMC dosificadas bajo condiciones de alimento y de ayuno, cuando se espera un desgaste mecánico significativo y estrés hidrodinámico en condiciones de alimento (3).







Efecto del pH y la fuerza iónica. Cuando es sometido a un cambio de pH del fluido gástrico simulado (SGF) ácido al fluido intestinal simulado (SIF) pH 7.5, no se observó ninguna diferencia significativa entre las formulaciones hechas con Benecel K750 HPMC o con la mezcla de viscosidad equivalente K4M/K100LV HPMC. Sin embargo, cuando se sometieron a niveles cada vez mayores de fuerza ionica, las tabletas hechas con Benecel K750 HPMC y glipizida y con carbamazepina continuaron para liberar el fármaco de manera robusta y predecible, mientras que las tabletas hechas con la mezcla de viscosidad equivalente Benecel K4M/K100LV HPMC dieron como resultado una variabilidad incrementada y mostró evidencia de precipitación y descarga de la dosis.

Estas diferencias en el perfil de liberación para el Benecel K750 HPMC personalizado unimodal y la mezcla de viscosidad equivalente K4M/K100LV HPMC fueron estudiados más examinando los puntos de nube (ver Figura 4) de las soluciones respectivas del polímero a diferentes fuerzas iónicas y midiendo las fuerzas del gel (ver Figura 5) de las tabletas de matriz hidratada. La mezcla bimodal K4M/K100 LV HPMC mostró mayor susceptibilidad a la depresión del punto de nube en presencia de medios de diferentes fuerzas iónicas en contraposición al Benecel K750 HPMC unimodal. Adicionalmente, la fuerza del gel se encontró que es significativamente más elevada para el Benecel K750 HPMC personalizado.

Aunque los efectos del punto de nube en la Figura 4 se ven modestos, estos efectos necesitan ser comprendidos en el contexto del sistema del solvente del polímero diluido, el cual está muy lejos de la realidad física de hidratación de matrices de gel donde está limitada el agua libre. Mecanísticamente, la hidratación de las tabletas de matriz de gel puede ser entendida como un entorno esbelto de solvente, en el cual el HPMC sólo es marginalmente soluble. Para tales sistemas, la energía libre neta de la solución se incrementa conforme se incrementa el peso molecular. Este peso molecular dependiente de la solubilidad del HPMC bajo condiciones marginales del solvente estaría además exacerbado con un incremento en la fuerza iónica. Por lo tanto, se espera que las mezclas de HPMC, teniendo un mayor componente de HPMC de MW más alto y desplegando el inicio más al principio de la nube, como se ve en la Figura 4, mostrará dramáticamente diferentes propiedades del gel.

En esencia, la precipitación de la especie polimérica MW más elevada resulta en dominios de gel insoluble, causando la rotura en la integridad de la red del gel y una erosión más rápida, altamente variable, la cual también se refleja en una fuerza menor del gel (ver Figura 5).

Conclusión
Los grados personalizados de Benecel (K250, K750, y K1500) HPMC tienen fundamentalmente diferentes conductas cuando se comparan con mezclas bimodales de viscosidad equivalente. Las tabletas matriz que contienen mezclas HPMC de viscosidad equivalente mostraron significativamente mayor variabilidad y los perfiles de liberación fueron dependientes del MW del componente con mayor porcentaje de la mezcla. Adicionalmente, los grados HPMC personalizados de Benecel fueron más robustos en el entorno gastrointestinal simulado en comparación con mezclas de viscosidades similares. Para las formas farmacéuticas dependientes de la erosión, tanto el MW promedio como la distribución del MW son importantes para la erosión y el hinchado de la matriz. Las mezclas distribuidas bimodalmente resultan en mayor variabilidad y, en algunos casos, falla para controlar la liberación en comparación con los grados HPMC con distribución MW unimodal.

Las mezclas bimodalmente distribuidas resultan en mayor variabilidad.

Divya Tewari es director técnico, Global Pharmaceutical R&D; y Thomas Durig es director senior, Global Pharmaceutical and Nutrition R&D, ambos en Ashland, Washington, Delaware, EUA.

Referencias
1. T. Dürig, R. Fassihi, J. Controlled Release 80 (1–3) 45–56 (2002).
2. J.E. Brady, T. Dürig, and S.S. Shang, “Polymer Properties and Characterization,” in Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice, Y.H. Qiu, Y.S. Chen, G.G.Z. Zhang, L.R. Liu, and W.R. Porter, (Eds.) Elsevier, New York, pp 187–217 2009).
3. B.R. Rohrs, J.W. Skoung, and G.W. Halstead, “Dissolution assay development for in vitro-in vivo correlations: theory and case studies,” in Advances in Experimental Medicine and Biology: In Vitroin Vivo Correlations, Vol. 423, D. Young, J. Devane, and J. Butler (Eds.) Springer, New York, pp. 17–30 (1997).
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