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La búsqueda de una reacción de fluorinación más ecológica

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Investigadores de GlaxoSmithKline reportan una ruta más ecológica y barata para obtener fluorolactámicos quirales que es apta para ser escalable.

L
a incorporación de flúor en APIs sigue siendo un enfoque fundamental para mejorar propiedades importantes de sustancias candidatas a fármacos. Si bien existen numerosos métodos para introducir grupos trifluorometilo, aún siguen siendo limitadas las rutas eficaces para incorporar selectivamente un único átomo de flúor en un centro quiral. A menudo se requieren caros reactivos especializados de fluorinación y/o catalizadores de metales preciosos para alcanzar esta última transformación. Los investigadores de GlaxoSmithKline (GSK) informaron de un método más simple y rentable para la preparación de fluorolactámicos a través de fluorinación directa selectiva, catalizada por cobre, utilizando flúor gaseoso (F2). Este artículo resume los esfuerzos de investigación de GSK (1).

Sólo para el descubrimiento
Aunque se sabe que la incorporación de átomos de flúor en los API que aumenta su lipofilicidad e imparte otras propiedades farmacocinéticas beneficiosas, hay pocos fármacos comerciales con átomos de flúor individuales introducidos en los carbonos cuaternarios quirales debido a la dificultad en la consecución de esta química a gran escala. Numerosos métodos se han introducido en los últimos años para la síntesis enantioselectiva de estos tipos de compuestos, pero la mayoría sufren de altos costos.

Reactivos especializados basados en selectflúor (clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis (tetrafluoroborato), de metales de transición reacciones catalizadas, y rutas mediadas por organocatalizadores han sido reportados. Desafortunadamente, todos estos métodos dependen de los reactivos y/o ligandos que a menudo requieren múltiples pasos para sintetizar y son típicamente demasiado caros para permitir su uso a escala comercial. Además, la mayoría de estos procesos dan como resultado la producción de grandes volúmenes de residuos, lo que reduce aún más su practicidad para fabricación a gran escala.

Metas más verdes
Como parte de su estrategia ambiental, GSK tiene como objetivo hacer neutras de carbono sus operaciones para el año 2050 (2). La compañía utiliza métodos basados en criterios tanto cualitativos como cuantitativos para evaluar la economía del átomo y el nivel de generación de residuos para las estrategias sintéticas propuestas. Los valores de intensidad de masa del proceso (PMI, por sus siglas en inglés) obtenido para diferentes rutas se comparan para identificar la estrategia de síntesis más eficaz.

Escalamiento de un bloque de construcción quiral fluorolactámico
Recientemente investigadores de GSK necesitaron escalar un proceso para la síntesis de bloques de construcción de fluorolactámicos quirales (2-fluoro-1,3-amidoesteres enantiopuros) para la preparación de una serie de inhibidores de la tirosina quinasa del bazo como candidatos preclínicos. Se consideraron tres posibles métodos existentes: fluorinación enantioselectiva de ésteres de malonato utilizando N-fluorobencenosulfonimida (NFSI) y un catalizador Zn (OAc)2/DBFOX-Ph (4,6-dibenzofurandiilol-2,2'-bis (4-feniloxazolina)) seguida de la formación de la amida, la alquilación quiral de derivados de fluoromalonato seguida por la formación de la amida, o fluorinación catalizada por paladio usando NFSI.

Inicialmente, se seleccionó la ruta catalizada por paladio para la producción de 100 g del primera fluorolactámico quiral. Sin embargo, los investigadores encontraron que la preparación del catalizador implicó una síntesis compleja, de múltiples etapas con una baja selectividad a gran escala, lo que lleva a la necesidad de una purificación extensiva. Un análisis de métrica verde de la ruta identifica problemas con la etapa de fluorinación enantioselectiva debido al hecho de que NFSI se prepara usando flúor gaseoso y la pérdida de material que resulta de la baja selectividad durante la preparación del catalizador.

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