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La búsqueda de catalizadores prácticos y económicos

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Los investigadores desarrollan catalizadores que regulan transformaciones complejas bajo condiciones apropiadas para su fabricación comercial.

Conforme los APIs de moléculas pequeñas se vuelven cada vez más complejos, diseñar rutas para su producción comercial que sean concisas, prácticas y económicas se vuelve cada vez más difícil. Existe, por lo tanto, una creciente demanda de catalizadores rentables y altamente eficientes que catalicen transformaciones átomo-económicas, ambientalmente amigables que puedan reemplazar procesos tradicionales no catalíticos que requieren múltiples etapas. A continuación se presenta un resumen de los nuevos catalizadores seleccionados que parecen ser prometedores para la síntesis farmacéutica de intermediarios y APIs.

Un descubrimiento fortuito
Los compuestos que contienen silicio son de interés como potenciales candidatos a fármacos ya que el silicio puede conferir mayor estabilidad y conducir a compuestos con solubilidad y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Hay dos vías comunes para sintetizar heteroarilsilanos: reacción estequiométrica de un electrófilo de silicio con un intermediario organometálico heteroaromático (preparado mediante un reactivo de Grignard) o sililación C-H catalizada con rodio o iridio en presencia de un exceso de un aceptor de hidrógeno. Ninguno de los dos enfoques es práctico a escala industrial, y ambos sufren de tolerancia limitada a grupos funcionales.

Investigadores de los grupos Grubbs y Stoltz del California Institute of Technology descubrieron fortuitamente un atractivo método alternativo basado en la base de bajo costo el terc-butóxido de potasio (KOtBu) (1). Al investigar una reacción para convertir biomasa en productos químicos a través de la rotura de enlaces C-O usando un catalizador de hierro, KOtBu y un hidrosilano como un equivalente de hidruro, observaron la formación de compuestos sililados heteroaromáticos menores en una reacción control usando sólo KOtBu e hidrosilano. Además, observaron que el rendimiento de productos sililados aumentó a medida que disminuyó la temperatura de reacción.

Se encontró que la reacción de sililación C-H heteroaromática deshidrogenativa cruzada con hidrosilanos ocurría mejor usando una cantidad catalítica de KOtBu (1-20 moles%) en ausencia de un aceptor, con solamente hidrógeno gaseoso como subproducto. El hecho de que una base común catalice esta importante reacción fue bastante sorprendente, y por lo tanto los investigadores hicieron grandes esfuerzos para confirmar que KOtBu fue de hecho el catalizador y no una impureza desconocida.

Se cree que la reacción se lleva a cabo a través de un mecanismo radical que es completamente diferente de los mecanismos observados con catalizadores de metales de transición. Su alcance es también muy amplio. Los indoles con una variedad de sustituyentes en el nitrógeno y varias posiciones en el anillo de areno y muchos átomos de N, O y S tanto electrónicamente neutros como ricos en electrones conteniendo compuestos heterocíclicos, son sustratos adecuados. Los grupos carbonilo generalmente no se toleran excepto cuando están protegidos como acetales. Algunos grupos (sustituyentes bromuro, yoduro, ciano y nitro) dificultan la reacción. Curiosamente, los grupos fluoruro, cloruro, trifluorometilo, epóxido, N-alquilaziridina, piridina y amina terciaria y fosfina no.

En particular, incluso arenos simples sirven como buenos sustratos. La sustitución afecta la regioselectividad; sin embargo, se produce orto-sustitución con anisol, mientras que la sililación dirigida sobre C(sp3) - H libre de grupos conduce a derivados de bencilo sililados con tolueno y compuestos similares. Los investigadores también están explorando la reacción de compuestos no aromáticos (por ejemplo, compuestos alifáticos, alquenos y alquinos).

Los científicos también han demostrado que la reacción de sililación C-H heteroaromática deshidrogenativa cruzada es escalable. Cuando se realizó la reacción en condiciones estequiométricas y sin solvente usando N-metilindol y 1.5 equivalentes de trietilsilano a 45 °C en una escala de 100 g, se obtuvo el producto sililado C2 deseado con un rendimiento del 76% con una regioselectividad mayor de 20: 1 después de simplemente filtrar y destilar.

Los investigadores también demostraron la utilidad de la reacción sililando el antihistamínico tenalidina y el fármaco antiplaquetario ticlopidina con un rendimiento del 58-68% con alta quimio y regioselectividad, lo que indica la aplicabilidad de la transformación para la modificación en etapas tardías de compuestos farmacéuticamente relevantes.

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