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Avances en el envío de proteínas y tratamiento con péptidos

FORMULACIÓN



PhD Carrie Cao

Se ha implementado una variedad de estrategias para enviar proteínas y péptidos en formulaciones parenterales mejoradas y/o por rutas no invasivas.

Los productos terapéuticos a base de péptidos y proteínas representan una categoría cada vez más importante de productos biológicos utilizados para tratar enfermedades tales como cáncer, trastornos autoinmunes, neurológicos y endocrinos. Su alta especificidad por su blanco generalmente los convierte en una opción de tratamiento más eficaz y segura que los fármacos de moléculas pequeñas. Actualmente, hay más de 200 proteínas terapéuticas aprobadas y más de 100 péptidos en el mercado; esta cifra representa el 10% del mercado farmacéutico con un valor de $ 40 mil millones por año (1, 2). Con cientos de fármacos de proteínas y péptidos en ensayos clínicos y muchos más en fase de desarrollo preclínico, se espera que este mercado continúe creciendo en los próximos 5-10 años (3).

A pesar de su crecimiento en el mercado, el envío de fármacos a base de proteínas y pitidos al sitio objetivo dentro del intervalo terapéutico sigue siendo un reto importante para la industria biofarmacéutica. El tratamiento a base de proteínas y péptidos implica pesos moleculares (PM) mucho más altos que los fármacos de moléculas pequeñas, lo que dificulta su absorción a través de células epiteliales. Su función terapéutica depende de una conformación debidamente doblada que es susceptible a cambios químicos y de estado físico. Un sistema de administración eficaz es fundamental para permitir que las proteínas y los péptidos superen su inestabilidad estructural inherente, se difundan a través de las barreras físicas y alcancen la biodisponibilidad deseada. Los esfuerzos de investigación para métodos óptimos de administración de proteínas se centran principalmente en dos áreas: mejora de la biodisponibilidad y administración no invasiva.

Modificaciones estructurales directas
Una estrategia comúnmente utilizada para aumentar la biodisponibilidad de fármacos proteínicos y peptídicos es emplear el uso de modificaciones estructurales directas, que incluyen ciclización (por ejemplo ciclosporina), sustitución de aminoácidos, conjugación con cadenas poliméricas de polietilenglicol (PEG) (es decir, pegilación), oligosacáridos (es decir, glicosilación) y ácidos grasos (es decir, lipidización) (2). Entre estos, la pegilación y la glicosilación son métodos probados para mejorar la absorción a través de membranas biológicas, así como la estabilidad estructural y biodisponibilidad de proteínas y péptidos. Otros beneficios conferidos por estas tecnologías incluyen una solubilidad mejorada, una disminución de la frecuencia de dosis debido al aumento de la estabilidad sistémica, una mayor eficacia, un perfil de seguridad mejorado y una inmunogenicidad reducida (4). Se han observado éxitos comerciales aprobados en varios productos de interferón pegilado, incluyendo peginterferón alfa-2a (Pegasys, Genetech) y peginterferón alfa-2b (PEG-Intron, Merck), ambos indicados para hepatitis C y peginterferón beta-1a (Plegridy, Biogen Idec ) para la esclerosis múltiple (4, 5).

La pegilación también se puede usar para desarrollar profármacos. Los profármacos son farmacológicamente inactivos y se metabolizan en fármacos activos bajo condiciones fisiológicas adecuadas después de la administración. Los profármacos proporcionan una estrategia alternativa para evitar la pobre solubilidad, mejorar la farmacocinética y minimizar la toxicidad de los fármacos basados en proteínas y péptidos (6). Las tecnologías avanzadas de pegilación permiten que los polímeros de PEG sean diseñados fácilmente en diversas formas y tamaños, con alta especificidad para el sitio y pureza, reduciendo así aún más la inmunogenicidad y la desactivación de proteínas durante la conjugación. Además, el engrapado de péptidos ha mostrado ventajas en el aumento de estabilidad de un péptido, la penetración celular y la afinidad de unión al bloquear la conformación del péptido a través de múltiples esqueletos hidrocarbonados sintéticos (2).

Sistemas acarreadores de fármacos
Encapsular proteínas y péptidos en sistemas acarreadores de fármacos proporciona otra estrategia para mejorar su biodisponibilidad. El vehículo proporciona un escudo para las proteínas y péptidos que protege de enzimas proteolíticas así como de cambios en la condición física, actuando también como un vehículo de administración a través de membranas biológicas. Se puede utilizar una amplia gama de materiales para la construcción de acarreadores, incluyendo micropartículas, nanopartículas (NPs), liposomas, NPs de lípidos sólidos y una variedad de polímeros (por ejemplo, polímeros mucoadhesivos hidrófilos, polímeros tiolados e hidrogeles) (2, 7).

El tratamiento a base de proteínas y péptidos implica pesos moleculares (PM) mucho más altos que los fármacos de moléculas pequeñas, lo que dificulta su absorción a través de células epiteliales.

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