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Nuevos horizontes para reacciones de acoplamiento cruzado

SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Los catalizadores diferentes a un metal precioso, cada vez son empleados con más frecuencia para la síntesis comercial de APIs.

Las reacciones de acoplamiento cruzado permiten sintetizar de unidades de construcción complejas e intermediarios con motivos estructurales comunes en muchas clases de APIs. Se han empleado numerosas metodologías de acoplamiento cruzado que permiten la reacción de sustratos insaturados (acetilenos, alquenos, arilos) con una amplia gama de organohaluros funcionalizados en la fabricación comercial de APIs. Sin embargo, estas reacciones están típicamente mediadas por catalizadores de paladio caros y a menudo tóxicos con ligandos especialmente diseñados. En consecuencia, existe un interés significativo en el desarrollo de sistemas catalizadores alternativos que eviten estas cuestiones.

Acoplamientos comunes catalizados por paladio
Los avances en la química del acoplamiento cruzado han tenido un impacto significativo en la síntesis de APIs a escala comercial, según Chris Senanayake, vicepresidente de desarrollo químico de Farmacéuticas Boehringer Ingelheim en Estados Unidos. "El alcance del sustrato expandido, la disponibilidad de una variedad de ligandos novedosos y una comprensión mecanicista profunda de reacciones de acoplamiento cruzado han conducido a tiempos de desarrollo más cortos y robustez del proceso mejorada", señala.

Las reacciones de acoplamiento cruzado más comúnmente utilizadas, la mayoría de las cuales están catalizadas por complejos de metal de transición a base de paladio, incluyen acoplamiento de Suzuki y Sonogashira, según Jeff Song, director de desarrollo, también de Boehringer Ingelheim.

Cuando se desarrolló por primera vez, la reacción de Suzuki implicó acoplamiento cruzado de ácidos aril-organoborónicos con haluros. Hoy en día, el alcance del sustrato es mucho más amplio e incluye compuestos de alquilo, alquenilo y alquinilo. Además, se pueden usar trifluoroboratos de potasio y organoboranos/ésteres de boronato en lugar de ácidos borónicos, mientras que en algunos casos se pueden usar trifluorometanosulfonatos u otros pseudohaluros en lugar de compuestos orgánicos reales.

La reacción de Sonogashira implica acoplamiento de alquinos terminales con haluros de arilo o vinilo. Además del catalizador de paladio, se requiere un cocatalizador de cobre (I) y una amina básica. Cuando se introdujo por primera vez, el mantenimiento de condiciones anhidras y libre de oxígeno era esencial para este método de acoplamiento, pero las versiones más recientes no requieren un control tan estricto del ambiente de reacción.

Boehringer Ingelheim, Pfizer y AbbVie han formado la Alianza de Catálisis de Metales no Preciosos

Reacción de Suzuki en Boehringer Ingelheim
En los últimos años, los científicos de Boehringer Ingelheim han empleado la química de acoplamiento de Suzuki para preparar inhibidores de FLAP (1), polimerasa de VHC(2) e inhibidores de 11-β-HSD1 (3). En el primer caso, se utilizó una reacción de Suzuki para formar el enlace diarilo clave entre un bromuro de arilo y aminopirimidina ácido borónico. En el segundo ejemplo, se ideó un proceso secuencial de acoplamiento de borilación-Suzuki secuencial en un solo recipiente para acoplar eficazmente 2-yodo-5-bromopirimidina y un sustrato de 2-bromoindol. La tercera reacción implicaba un acoplamiento de Suzuki usando piridona ácido borónico a escala.

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