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Estableciendo límites de aceptación para uniformidad de unidades de dosificación: Parte I.

UNIFORMIDAD DE CONTENIDO



Pramote Cholayudth

En la prueba de uniformidad de unidades de dosificación, un límite con un valor de aceptación (VA) de no más de (NMD) 15 no puede discriminar por si solo entre lotes de productos que cumplen y que no cumplen. Debido a que los rangos de cobertura para distribuciones de datos de VA en las etapas 1 y 2 no son los mismos, el cumplimiento del límite establecido en la literatura durante la etapa 2 puede conducir a liberación de lotes de productos con tasas relativamente altas de no conformidades. Establecer el límite de trabajo para cada una de las dos etapas, es el enfoque más lógico para prevenir dicha liberación falsa. Después de la construcción completa de distribuciones de VA (n = 10 en la etapa 1 y n = 30 en la etapa 2), se determinaron los números de VA críticos (en lugares con un alto porcentaje de cobertura, tal como 95%). Usando estos límites establecidos, una unidad de calidad de la empresa puede garantizar que ningún lote de mala calidad sea liberado al mercado.

La prueba de uniformidad de unidades de dosificación (1), se emplea para evaluar unidades de dosificación tales como tabletas y cápsulas, en términos de uniformidad de contenido o variación de peso según sea apropiado. Existe un límite entre la uniformidad de contenido (para unidades de dosificación que contienen <25 mg o <25%) y la variación del peso (para unidades de dosificación que contienen ≥ 25 mg y ≥ 25% de API; excepto para tabletas con recubrimiento de azúcar que requieren uniformidad de contenido). La descripción de las pruebas con respecto a criterios de aceptación de pruebas y criterios de determinación del valor de referencia (M) se resumen en las Tablas I y II, respectivamente. Este artículo proporciona las descripciones de pruebas tabuladas en vez de en texto, para que los lectores puedan ver las vistas comparativas de las dos etapas. Los criterios incluyen tener un valor límite de aceptación (VA) común de no más de (NMD) 15 y una implicación de que el cumplimiento con los criterios de la etapa 1 asegure que ninguna unidad de dosificación superará el rango de entre 0.75 M y 1.25 M, aunque no se mencione en la etapa 1. Además, los lectores podrán imaginar cómo se distribuyen los datos de VA para diferentes tamaños de muestra y posteriormente entender por qué se establecen dos límites diferentes en este artículo.

Evaluación comparativa de procesos
Es necesario determinar el punto aceptable de referencia del proceso en términos de, por ejemplo, índice de capacidad de proceso mínimo (lote CpK) como base para límites de aceptación de trabajo de VA. La Figura 1 ilustra una distribución de lotes de unidades de dosificación simuladas (dentro del intervalo de 85% y 115% de lo especificado en etiqueta) donde lote CpK es 1.33 y la tasa de conformidad de lote es 100%. Las dos características del proceso subyacen al establecimiento del límite de aceptación.

Se realizó otra prueba de simulación con el mismo punto de referencia (lote CpK = 1.33) utilizando el método de Bergum (2-4) para mejorar la probabilidad de cumplir con la prueba UUD. La Figura 2 ilustra la distribución de resultados de probabilidad simulada (n = 30, del plan de muestreo de validación 30/70 para UUD). En la figura, la cobertura para los resultados de probabilidad de no menos de (NMD) 90% es aproximadamente 95%. Tal cobertura del 95% también servirá para confirmar que el tamaño mínimo de muestra de validación n = 30 está justificado. Para n = 70, o los otros planes de muestreo de validación como 60/140, todas las coberturas serán de 100%.

A partir de las dos simulaciones, se puede concluir que, con el mismo lote CpK (1.33), la probabilidad mínima de 90% resulta con una cobertura de 95 % (Figura 2, n=30) que es equivalente a la tasa mínima de conformación (Figura 1). Tal equivalencia se aplicará en la siguiente etapa (estableciendo límites de aceptación de VA).

Hay que tener en cuenta que en este artículo se utiliza “lote CpK" o "población CpK" para diferenciar de "muestra CpK", que se calcula utilizando datos de la muestra.







Construcción de distribución de VA
Se puede simular un conjunto de datos normales con media poblacional, desviación estándar de 100 y 3.75, respectivamente, siguiendo el método descrito en la sección del apéndice (prueba de simulación de distribución VA y Tabla A) utilizando la función MS Excel "= NORM.INV(RAND(),100,3.75)”. Las ecuaciones 4 y 5 del apéndice, pueden sustituirse en hojas de cálculo de Excel (Tablas A y III) con datos tales como n = 10, μ = 100, σ = 3,75, límite superior (LS) = 115 y límite inferior (LI) = 85. En el borde, ya que VA = 8.25 (eje x), entonces la variable chi cuadrado = 7.35, con densidad de probabilidad acumulada de 39.97% y no acumulativa de 4.67%.

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