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Liberación oral de APIs biológicos: El reto continúa

FABRICACIÓN Y SÍNTESIS DE APIS



Cynthia A. Challener

Aun no se han identificado soluciones efectivas para superar el elevado peso molecular, hidrofobicidad e inestabilidad de biomoléculas de gran tamaño.
   
La administración oral de fármacos es la vía de administración preferida tanto por los pacientes como por los fabricantes. Los mayores requisitos para los pacientes son facilidad y conveniencia, lo que conduce a un mayor apego al medicamento. Los costos de producción para las formas farmacéuticas orales también tienden a ser más bajos que para otras opciones y ofrecen la mayor versatilidad con respecto a la optimización del envío de fármacos.

Sin embargo, para productos biofarmacéuticos, la administración oral se ha limitado a unas pocas moléculas relativamente más pequeñas, incluyendo productos peptídicos tales como desmopresina y ciclosporina para tratamiento sistémico, y una serie de otros productos para tratamiento local. Se han hecho muchos intentos para desarrollar insulina oral y otros tratamientos para la diabetes, pero ninguno se ha comercializado con éxito. Novo Nordisk, por ejemplo, detuvo el desarrollo de su producto de insulina oral en octubre de 2016.

La dificultad radica en las propiedades físicas y químicas de las grandes biomoléculas y la fisiología del tracto gastrointestinal (GI). La superación de estas características fundamentales es un desafío. "Se han explorado numerosos enfoques para permitir la administración oral de APIs biológicos. Estos van desde el uso de potenciadores de permeabilidad para apoyar la permeación a través de las uniones estrechas del epitelio, nanoacarreadores para forzar el transporte activo, mientras se protege al API biológico del intestino, dando lugar a la formación de profármacos del API biológico para mejorar la permeabilidad pasiva," observa David Lyon, Director de investigación en Capsugel's Bend, Oregón. Señala que cada uno de estos enfoques ha tenido un éxito modesto en modelos animales, pero aún falta desarrollarlos en un producto comercial.

La naturaleza de las cosas
El mayor reto para la administración oral de APIs biológicos es la absorción a través del tracto gastrointestinal, según Ronak Savla, gerente de asuntos científicos en Catalent Pharma Solutions. La mayoría de los fármacos orales se absorben en el intestino delgado, que tiene la permeabilidad más alta en comparación con intestino grueso y estómago. Las características del tracto GI que influyen en la absorción incluyen el área superficial y permeabilidad de la mucosa del segmento particular; pH; presencia de alimentos, bilis, enzimas y bacterias; así como el número de estructuras tales como placas de Peyer y conductos lacteales.

Sin embargo, para biomoléculas, su gran tamaño y su superficie polar dificultan su difusión a través de la capa epitelial. "Moléculas con pesos moleculares de menos de 700 Daltons son relativamente fáciles de absorber, lo que incluye peptidomiméticos; mientras que aquellos por encima de 1000 Daltons, independientemente del tamaño, no suelen ser absorbidos en alguna medida," dice Savla. Además, la mayoría de las moléculas biológicas, incluyendo péptidos, violan la regla de cinco de Lipinski, que se usa para determinar si una molécula de fármaco tiene propiedades fisicoquímicas que le permitirán ser terapéuticamente activa cuando se administra por vía oral. "La lipofilicidad del fármaco tiene la mayor correlación con la biodisponibilidad oral; parece que se requiere de un grado mínimo de lipofilicidad para la absorción oral," añade Savla.

Una segunda cuestión importante para los APIs biológicos es su sensibilidad a la degradación enzimática y química en el tracto GI. "Específicamente, los desafíos fisicoquímicos de envío incluyen sensibilidad hidrolítica de moléculas a medios ácidos en el intestino, así como actividad enzimática del intestino," explica Lyon. Una vez que se absorbe el activo, hay oportunidades adicionales de degradación dentro de células epiteliales intestinales y del hígado, el cual en este último se conoce como el efecto del primer paso hepático.

La principal consecuencia de la pobre absorción y degradación de los APIs biológicos administrados por vía oral es una baja biodisponibilidad. En algunos casos, este problema puede ser superado mediante el uso de dosis más altas, pero al hacerlo plantea preocupaciones acerca de los posibles efectos secundarios y los costos excesivos.

Los esfuerzos de formulación de fármacos se centran en superar los diversos desafíos fisicoquímicos para aumentar la biodisponibilidad. Los potenciadores de permeabilidad e inhibidores enzimáticos se utilizan comúnmente. La encapsulación y/o el uso de recubrimientos protectores (entéricos) pueden ayudar a prevenir degradación química y enzimática. Otra aproximación es la modificación de la estructura biológica del API a través de enlaces covalentes o no covalentes con sustancias lipofílicas.

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