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Superando los desafíos de los excipientes en dispersiones secadas por aspersión

EXCIPIENTES Y APIS



Cynthia A. Challener

Los polímeros y surfactantes impactan en la estabilidad y desempeño a largo plazo.

El acceso a tecnologías de síntesis de alto desempeño y detección ha permitido descubrir nuevas clases de moléculas pequeñas que exhiben alta potencia. Desafortunadamente, muchos de estos compuestos sufren de una pobre solubilidad y biodisponibilidad cuando se administran en formas de farmacéuticas sólidas convencionales, la vía de administración preferida debido a su comodidad y facilidad de uso. La formulación como dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés) -más comúnmente por la vía de secado por aspersión (SA) o extrusión por fusión caliente y más recientemente por co-precipitación- se utiliza cada vez más para mejorar el desempeño de fármacos poco solubles. La elección de excipientes para formulaciones secadas por aspersión tiene un impacto directo sobre la estabilidad y eficacia de estas ASD.

Arriesgando formas metaestables
Las ASD implican la incorporación del API en una forma metaestable dentro de una matriz polimérica. Las ASD secados por aspersión se preparan disolviendo el API con el polímero y otros excipientes en un disolvente (o mezcla de disolventes) y después eliminando el disolvente a través de un proceso de secado por evaporación rápida. "Las formas amorfas y metastables tienen mayor solubilidad y biodisponibilidad, pero debido a que están en un estado de mayor energía, desean, como todas las cosas de la naturaleza, moverse a un estado energético más bajo, en este caso vía cristalización," señala Márcio Temtem, director asociado para el diseño de partículas y desarrollo de formulaciones en Hovione.

El reto es evitar o al menos retrasar durante el tiempo suficiente (la vida útil del producto) este cambio en el estado metaestable. El excipiente clave en ASD - el polímero- forma una matriz que proporciona esta estabilización necesaria. La matriz dispersa las moléculas API, evitando cualquier interacción entre ellas que pueda conducir a la cristalización. Las moléculas de API atrapadas dentro de dicha matriz también tienen movilidad molecular reducida, lo que reduce aún más su potencial de cristalización.

Consideraciones sobre la formulación
Se deben considerar varios factores claves al formular ASD secadas por aspersión, tales como la selección de los mejores ingredientes para aumentar el "efecto de sobresaturación" y la relación API/polímero y el impacto que puede tener sobre la estabilidad y el desempeño del sistema seleccionado. Según Temtem, "el API y el polímero deben formar una solución sólida verdadera en la que el polímero y el API no puedan distinguirse entre sí y se mezclen de tal manera y en la proporción correcta que la mezcla sea termodinámicamente y/o cinéticamente estable y los dos compuestos prefieran estar juntos en lugar de apartarse." La búsqueda de este "punto ideal" se logra utilizando varias pruebas computacionales de alto desempeño y otras herramientas experimentales combinadas con el conocimiento y la experiencia.

Condiciones de procesamiento
El secado por aspersión es sólo un método para preparar ASD y puede no ser ideal para ciertos API o formulaciones deseadas. Cada método -secado por aspersión, extrusión por fusión en caliente y co-precipitación- produce dispersiones con diferentes morfologías, áreas superficiales, tamaños de partículas y otros atributos que afectan los perfiles de liberación del producto. La forma en que el API está atrapado en la matriz es muy diferente y por lo tanto también da lugar a diferentes niveles de "desorden," o en otras palabras los niveles de energía, según Temtem.

Las condiciones del proceso durante el secado por aspersión también pueden afectar la pureza química de algunos API. "Aunque la técnica de secado es suave y se produce rápidamente con las gotas de API protegidas por evaporación del disolvente, es necesario evaluar un API para la degradación durante el secado," observa Temtem. Añade que el uso de disolventes también puede dar lugar a la plastificación de la dispersión sólida amorfa, aumentando la movilidad molecular y por tanto el potencial de cristalización.

Desafíos de la selección de excipientes
El primer desafío para mantener la estabilidad en las ASD, según Meredith Perry, director asociado de farmacéuticos en Pharmatek SD, Catalent, es la necesidad de utilizar un polímero que sea químicamente compatible con el API mientras que también sea miscible y mejore la sobresaturación del API en medios acuosos. "Aunque la mayoría de los polímeros son relativamente inertes, algunos son higroscópicos o ácidos y por lo tanto inadecuados para los compuestos propensos a hidrólisis o degradación del ácido," afirma.

El segundo desafío es seleccionar un disolvente que proporcione suficiente solubilidad y estabilidad química tanto para el ingrediente activo como para el polímero elegido. "Una amplia gama de disolventes orgánicos puede ser secada por aspersión segura, por lo general es posible encontrar una combinación de disolventes, tales como próticos polares y apróticos polares, que cumplan con estos objetivos," dice Perry.

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