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El Modelo de Ciclo de Vida para Validación de Limpieza

DE NUESTROS PATROCINADORES

Por: Elizabeth Rivera y Paul Lopolito, STERIS Corporation

El método utilizado para la limpieza y validación de la limpieza de las superficies de contacto de producto es un elemento crítico dentro del proceso de fabricación, y es el primer paso en el flujo de trabajo en la fabricación. Limpieza insuficiente puede conducir a productos no conformes. Puesto que la limpieza es parte del flujo de trabajo en la fabricación, esta debe considerarse un proceso crítico en el ciclo de vida del producto.

A continuación se ofrece una visión general del enfoque de validación de limpieza tradicional tal se aplica en el modelo de ciclo de vida del proceso [1]. El modelo de ciclo de vida del proceso es un cambio significativo en cómo vemos la validación de limpieza. El modelo de ciclo de vida del proceso proporciona una mejor comprensión del diseño y seguimiento del proceso de limpieza, y asegura un programa de validación de limpieza más robusto. Este modelo también proporciona un medio de hacer frente a los riesgos del producto tomando decisiones con base científica cuando las desviaciones de proceso y resultados no conformes se producen durante el proceso de limpieza.

Tras la publicación de la guía de la Administracion de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA) del 1993, tanto  Canadá, la Unión Europea y otros países emitieron guías similares para proporcionar aclaración a la industria sobre cómo cumplir con las regulaciones de la zona [2 - 4]. Estos documentos de orientación colocan el enfoque en validación asegurando el control del proceso de limpieza. Las etapas de diseño  y de monitoreo pos validación son incorporados en el proceso, pero no se destacan en las guías reguladoras ni en las prácticas de la industria (ver figura 1).
 

 


La implementación de un modelo de ciclo de vida del proceso para validación de limpieza puede ser difícil para un producto longevo. Sin embargo, con respecto a procesos de limpieza, mientras mejor la empresa entienda el espacio de diseño y las herramientas incorporadas, mejor es evaluando el riesgo en las desviaciones, control de cambios y resultados no conformes.

Primera Etapa – Diseño del proceso de limpieza
En la etapa de diseño de proceso, deben identificarse las variables y evaluarse su criticidad en el proceso de limpieza. El agente de limpieza y los parámetros de limpieza deben definirse. Los estudios de laboratorio y/o planta piloto pueden usarse para ayudar a definir el proceso e identificar las condiciones que conducirían al fracaso. Los residuos del proceso y agente de limpieza, si procede, deben ser identificados. Deben definirse las utilidades y equipos necesarios para limpiar el equipo de fabricación. Esta etapa debe incluir las aportaciones de control de calidad, operaciones, investigación y desarrollo, y validación. Múltiples líneas de tiempo de proyecto a menudo necesitan gestionarse durante esta etapa en el proceso de validación de limpieza para asegurar que las siguientes etapas se completen según programado (véase figura 3).



Existen varias opciones de agente limpiador incluyendo el uso de agua, solventes, productos químicos a granel y detergentes formulados [5]. Elegir el proveedor adecuado es tan importante como seleccionar el agente limpiador adecuado. La información necesaria durante la fase de diseño se debe discutir previamente con el proveedor del agente limpiador. Cualquier información necesaria debe ser acordada y puede requerir un acuerdo de confidencialidad. Los proveedores de agente de limpieza podrían también proporcionar literatura técnica sobre temas tales como toxicidad, enjuagabilidad, estabilidad, compatibilidad de sustratos, métodos analíticos, y otros, que asisten en las actividades de la primera hasta la última etapa.

Identificar los parámetros y el espacio de diseño del proceso de limpieza es una parte importante de la primera etapa. Por ejemplo, los parámetros de limpieza para el paso de lavado incluyen el agente de limpieza, concentración, temperatura, tiempo, método de limpieza, calidad del agua y factores ambientales [6].

Como se observa en la figura 4, las pruebas de laboratorio pueden incluir una capa de residuo en una laminilla de acero inoxidable acondicionado en un horno por un tiempo y temperatura definido [7]. Después de que la laminilla está condicionada puede limpiarse por varios métodos de limpieza diferentes.



Segunda Etapa: Calificación del proceso de limpieza
La etapa de calificación del proceso debe evaluar el diseño del proceso para determinar si es capaz de reproducir los resultados esperados. La segunda etapa puede verse en dos partes que son: (1) la preparación de los equipos y utilidades, y (2) la calificación de rendimiento del proceso de limpieza. Todos los protocolos y procedimientos deben establecerse en cumplimiento con las buenas prácticas de fabricación o GMP (por sus siglas en inglés). Completar con éxito la segunda etapa es necesario para concluir que el procedimiento de limpieza es válido. La segunda etapa también debe incluir las aportaciones de varios departamentos como en el caso de la primera etapa (véase figura 5).



En un informe interino de validación es necesario presentar los resultados y conclusiones para asegurar la aprobación del estudio. Se deben escribir informes provisionales después de cada ejecución de limpieza cuando se utiliza un enfoque de validación concurrente. El informe debe resumir los datos en un formato que facilite completar el paquete de validación de limpieza final. Los informes provisionales deben ser aprobados por el experto de limpieza y la unidad de calidad, mas conservarlos con el protocolo de validación en la biblioteca GMP. El informe provisional de validación debe incluir como mínimo lo siguiente: resumen de las actividades, resultados de las pruebas analíticas, lista de todas las discrepancias y las resoluciones, conclusiones y recomendaciones, y página de aprobación. El paquete de validación de limpieza final debe recolectar: un resumen del protocolo de limpieza, todos los protocolos ejecutados y revisiones, datos de todas las ejecuciones de limpieza, copias de registros o los procedimientos de limpieza, monitoreo rutinario/periódico de limpieza después de la validación, y conclusiones sobre el proceso de validación de limpieza.

Tercera Etapa – Verificación del proceso de limpieza continuado
El propósito principal de la tercera etapa es el aseguramiento continuo de que el procedimiento de limpieza rinde como se espera y permanece en un estado de control durante la vida de los productos fabricados. Varios conceptos existen para proporcionar orientación sobre las distintas formas de mostrar con un alto nivel de fiabilidad de que un proceso de limpieza sigue validado y en control.

Un muestreo rutinario o periódico debe ser especificado y documentado en el procedimiento de limpieza. El plan de muestreo puede ser una versión nueva o modificada de la establecida para propósitos de validación. El plan de muestreo debe permitir el monitoreo de atributos críticos de limpieza sin afectar significativamente el tiempo de liberación del equipo. Los sistemas de control de cambio pueden afectar todo o parte del proceso de limpieza de múltiples maneras como se ilustra en la tabla 1. Esta tabla no es una lista definitiva de posibilidades pero proporciona una idea del tipo de cambio y su impacto potencial. El procedimiento de control de cambio debe incluir una sección para la evaluación del impacto en la validación de limpieza, según corresponda.



El mantenimiento preventivo debe ser establecido en una agenda regular y basado en una combinación de recomendaciones del fabricante del equipo, experiencia  mecánica, características de uso, y práctica. Estas prácticas incluyen, entre otras cosas, sondas de un sistema de calibración para dispositivos de medición de peso, termómetros, medidores de flujo, medidores de conductividad, pH, y otros aparatos de medición (y equipo) utilizados en el proceso de limpieza.

Un reporte formal sobre el programa de limpieza debe realizarse por lo menos anualmente y puede llevarse a cabo como parte de la revisión anual requerida para el producto. La revisión formal debe ser documentada por la unidad de calidad. Como mínimo, la revisión anual debe incluir un resumen de las desviaciones relacionadas con la limpieza, acciones correctivas, control periódico, progreso de la limpieza y controles de cambio que pueden tener un impacto en validación de limpieza.
 


Conclusión
El enfoque de validación de limpieza tradicional se ha utilizado por más de treinta años para definir y validar la limpieza manual y automatizada de fabricación GMP. El modelo de ciclo de vida cambia el enfoque en validación a uno más de diseño y monitoreo del proceso de limpieza. El monitoreo del proceso de limpieza y una mejor comprensión del proceso de diseño (parámetros críticos) promueve mejoras continuas y decisiones con base científica en tiempo real  a resultados fuera de especificación y propuestas de cambio. El diagrama fácil de seguir presentado en este artículo proporciona una lista de cotejo para que cualquier organización pueda migrar con éxito de un modelo de validación tradicional al modelo de ciclo de vida de la limpieza para nuevos productos o procesos [8].

REFERENCES
1. United States Food and Drug Administration. Process Validation: General Principles and practices. January (2011).
2. Health Canada, Guide-0028 Cleaning Validation Guidelines. January 2008. pp 1-10.
3. Pharmaceutical Inspection Convection/Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S). PE-006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation. Sep 2009. pp 1-29.
4. United States Food and Drug Administration. Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes. July 1993.
5. Verghese, G. and Kaiser, N. (2009). Cleaning Agents and Cleaning Chemistry. Pluta, P (eds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International and Parenteral Drug Association (2009), Chapter 7, pp 103-121.
6. Verghese, G. (1998) Selection of Cleaning Agents and Parameters for cGMP Processes.  Proceedings of the INTERPHEX Conf., Philadelphia, Reed Exhibition Co, Norwalk, CT, pp 89-99.
7. Lopolito, P. (2011) Critical Cleaning for Pharmaceutical Applications. Kanesgsberg, B., and Kanesgsberg, E., (eds) Handbook for Critical Cleaning Applications, Processes and Controls, Second Edition, CRC Press, Taylor & Francis Group, Chapter 17.
8. Lopolito, P and Rivera, E. (2014) Cleaning Validation: Process Life Cycle Approach. Madsen, R and Moldenhauer, J. (eds) Contamination Control in Healthcare Product Manufacturing, Vol 3, DHI Publishing, PDA Books, Chapter 10.

Sobre los autores
Paul Lopolito es un gerente de servicios técnicos de la división científica de STERIS Corporation (Mentor, Ohio). Actualmente proporciona apoyo técnico global relacionado con el control de procesos de limpieza y contaminación. Paul tiene más de 15 años de experiencia en la industria y ha ocupado puestos como gerente de fabricación, y jefe de laboratorio. Ha escrito y publicado numerosos artículos sobre el control de la contaminación y limpieza. Obtuvo una licenciatura en ciencias biológicas de la Universidad de Goucher en Towson, Maryland.

Elizabeth Rivera es una gerente de servicios técnicos de la división científica de STERIS Corporation (Mentor, Ohio). Actualmente proporciona apoyo técnico en las áreas de detergentes, desinfectantes para entornos críticos y productos de aseguramiento de la esterilidad. Además se especializa en los procesos de validación y conferencias en foros educativos técnicos.  Elizabeth tiene más de 10 años de experiencia en la industria y ha ocupado cargos en empresas de fabricación de productos farmacéuticos. Ha publicado artículos relacionados con limpieza y validación de limpieza. Obtuvo un título de licenciatura y posgrado en ingeniería química de la Universidad de Puerto Rico.

Previamente publicado en el libro “Contamination Control in Healthcare Product Manufacturing” Volumen 3, editado por R.E. Madsen y J. Moldenhauer. Conjuntamente publicado por PDA y DHI y disponible a través de la librería de la PDA. Todos los derechos reservados.

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