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El cambiante entorno para el monitoreo de la “Última milla” de la cadena de suministro de productos farmacéuticos

DE NUESTROS PATROCINADORES

Resumen ejecutivo
Existen varias tendencias claves en la industria que apoyan la postura de Sensitech en el uso de indicadores químicos en el segmento de las ciencias de la vida.

ESTAS CUATRO TENDENCIAS CLAVE INCLUYEN:
1.    Ampliar las expectativas regulatorias para documentación con el fin de asegurar la calidad del producto, al igual que para todos los del renglón de medicamentos (particularmente para aquellos, que están fuera de la condición estándar de almacenamiento “refrigerado” de 2 a 8 grados Celsius) para incluir productos en la categoría de temperatura ambiente controlada (controlled room temperature, CRT).

2.    Mayor demanda para asegurar controles de cadena de suministro de principio a fin para todos los productos, con una condición de almacenamiento publicada en la etiqueta, por ejemplo; mayor enfoque en la “última milla” y etapas posteriores de la distribución de medicamentos.

3.    Relajamiento de los lineamientos, con base en normas y algunas posturas regulatorias acerca del uso general de indicadores químicos.

4.    El reconocimiento de que, la tecnología de indicadores químicos ha mejorado.

Estos cambios requieren una revisión del uso de la tecnología de indicadores químicos, así como, también las diversas aplicaciones en las que los indicadores químicos se pueden volver componentes fundamentales en un programa de monitoreo de temperatura.

Resumen
Cuando el celebrado economista John Maynard Keynes fue criticado por cambiar sus opiniones con el tiempo, el respondió diciendo, “Cuando los hechos cambian, cambio mi forma de pensar. ¿Qué es lo que hace usted, señor?”

De manera similar, las tecnologías cambian, las empresas exitosas adoptan y se adaptan. Microsoft, conocido por su software de computadoras escritorio, ahora ha adoptado los sistemas en nube. Netflix, que construyó su negocio en la entrega de DVD, ahora es líder en la transmisión de videos. Walmart, con su amplia infraestructura tradicional, adoptó el Internet y el comercio en línea.

Lo mismo sucede con la tecnología en la cadena de frío.

Por décadas, Sensitech ha evaluado cuidadosamente el desempeño y uso de los indicadores químicos, observando conforme estos evolucionan, desde dispositivos a menudo no confiables, usados en aplicaciones en alimentos e industrias, hasta llegar a herramientas aceptables, para aplicaciones en ciencias de la vida, como resultado de las mejoras tecnológicas.

Este artículo proporcionará ejemplos específicos, que apoyan la premisa descrita en las cuatro tendencias anteriores. Referencias específicas que vincularán, documentación previa con los cambios en las versiones nuevas o revisadas, relevantes,de la orientación en la industria con base en normas.

Desde la publicación original de las “Buenas prácticas de almacenamiento y distribución” de la Farmacopea de los EE. UU. (U.S. Pharmacopeia, USP) el 1.º de nov. de 2005, la orientación regulatoria global y basada en normas para el almacenamiento, manejo y distribución de productos médicos sensibles a la temperatura, ha continuado evolucionando. En los últimos nueve años se han visto revisiones de la USP; de hecho, actualmente está siendo actualizada para una tercera ocasión como componente de las “Buenas prácticas de distribución” (GDP) de la USP. Adicionalmente, las “Pautas para control de temperatura de productos farmacéuticos durante almacenamiento y transporte” GUI-0069 de Health Canada, han sido publicadas y revisadas, se ha emitido una revisión a la obsoleta “Dispositivos de monitoreo—Tiempo, temperatura y humedad” de la USP al igual que el Anexo 9 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las nuevas “Pautas sobre Buenas prácticas de distribución de productos medicinales para uso humano” de la Comisión Europea de la Unión Europea (EU) por nombrar unas cuantas.

Aunque existe consistencia entre estos documentos y sus revisiones en cuanto al uso de dispositivos calibrados y de monitoreo electrónico, existe un nuevo texto que claramente describe una aceptación general por el uso de indicadores químicos, una postura que era vaga en documentos previos. Una evaluación reflexiva de las actuales pautas con base en regulaciones y normas, indican un reconocimiento de soluciones específicas a las aplicaciones: diferentes dispositivos de monitoreo y factores de forma, asociados con diferentes clases de dispositivos, que son aplicables para diferentes usos al monitorear productos farmacéuticos. En otras palabras, el mayor escrutinio tanto en la “última milla” en la distribución, como una ampliación de las expectativas del monitoreo en general, para incluir a los productos almacenados a temperatura ambiente controlada, garantizan la consideración de indicadores químicos.

Profundizando
Cambio de las expectativas regulatorias

Las nuevas regulaciones, respecto a controles ambientales ponen el mismo énfasis en todos los medicamentos, con un requisito de almacenamiento publicado en su etiqueta. Aunque el enfoque basado en el riesgo se sigue aplicando, la expectativa de un enfoque razonado, sustentado por la ciencia, que documenta la certificación del desempeño (performance qualification, PQ) es aplicable para todos los productos, como un requisito de almacenamiento en su etiqueta. Esto ha creado un desafío para una industria, que históricamente se ha enfocado en productos biológicos almacenados a condiciones refrigeradas de 2 a 8 grados Celsius y amplía las expectativas para la documentación del proceso a una vasta mayoría de los productos disponibles actualmente; incluyendo los que tienen instrucciones de CRT en su etiqueta. Los productos que caen dentro de esta categoría incluyen mercancía para el consumidor (consumer product goods, CPG) como las fórmulas infantiles y productos de venta libre (over-the-counter, OTC) tales como nutracéuticos, gotas para ojos y jarabes para la tos, al igual que varios productos tradicionales de dosis sólida de venta con receta.

  • La nueva sección 9.2 “Transporte” de las GDP de la Unión Europea establece: “Las condiciones de almacenamiento requeridas para medicamentos, deben mantenerse durante su transporte dentro de los límites definidos descritos por los fabricantes, o indicados en el envase exterior”. i
  • La USP establece: “Las buenas prácticas de almacenamiento y distribución se aplican a todas las organizaciones e individuos involucrados, en cualquier aspecto del almacenamiento y distribución de todos los productos farmacéuticos…”ii
  • El documento GUI-0069 de Health Canada establece: “Estas pautas tienen la intención de aplicarse a todas las personas y empresas involucradas en el almacenamiento y transporte de productos farmacéuticos. Todas las personas y empresas, incluyendo los fabricantes, envasadores/etiquetadores, probadores, distribuidores, importadores y vendedores al mayoreo, tienen la responsabilidad de asegurarse que, se mantengan las condiciones apropiadas de almacenamiento y transporte desde el punto de manufactura, hasta la entrega de los productos farmacéuticos al punto final de distribución”. iii

Estos enunciados son integrales y tienen la intención, de incluir a todos los productos que se ingieren, inyectan, absorben o metabolizan por el cuerpo, durante todas las etapas del proceso de distribución.

Controles de principio a fin de la cadena de suministro
La revisión del “Sistema de gestión ambiental—Monitoreo de temperatura” de la USP reitera los puntos aclarados en la publicación anterior, apoyando la necesidad de documentar las condiciones ambientales para el almacenamiento, manejo y distribución desde el fabricante hasta el paciente—de extremo a extremo, a lo largo de la compleja cadena de suministro de fármacos. La revisión a la USP continúa apoyando esta postura. De forma específica, la revisión a la USP establece:

  • Las condiciones ambientales son parámetros importantes a considerar, en el almacenamiento y distribución de todos los fármacos y pudieran requerir de monitoreo dependiendo de los requisitos”.
  • “…Se deben usar grabadoras o dispositivos ambientales, para confirmar que se ha mantenido correctamente un rango aceptable durante cada etapa en la cadena de suministro”.
  • “Se debe usar un número apropiado de monitores de temperatura, para cada proceso de distribución a menos, que se haya instalado otro proceso para asegurar los rangos de temperatura especificados”.

La Farmacopea de los EE. UU. está proponiendo, una nueva serie de capítulos generales a la GDP bajo las Buenas prácticas de distribución de la USP. Esta nueva serie, se está desarrollando con base en una revisión de capítulos existentes de las “Buenas prácticas de distribución y almacenamiento para productos farmacéuticos” de la USP y a las “Buenas prácticas de distribución de excipientes farmacéuticos a granel” de la USP, así como en el capítulo general previamente propuesto: “Buenas prácticas de distribución—Integridad de la cadena de suministro” de la USP. Debido a los elementos que se traslapan y complementan de estos tres documentos, se están combinando en capítulos generales que incluyen flujo de material que inicia, con la adquisición inicial y que continúa a lo largo de la cadena de suministro, hasta el usuario final y que incluirá componentes y productos farmacéuticos, dispositivos médicos y complementos dietéticos.



Aceptación general del uso de indicadores químicos
La revisión de la norma USP <1079> “Sistema de gestión de distribución, validación y calificación de desempeño térmico para sistemas de transporte” publicado originalmente el 1.º de dic. de 2012 establece:

Los sistemas de transporte de productos farmacéuticos, se deberían monitorear continuamente mediante sistemas de monitoreo calibrados (verificación continua), o los sistemas de embarque deberían estar calificados y basados en datos históricos relacionados al proceso. Sin embargo, pudiera ser aceptable usar datos de estabilidad del producto y una evaluación de riesgo en la cadena de suministro para justificar el embarque sin monitoreo continuo o calificación del sistema de embarque. v

La versión anterior de USP <1079> publicado el 1.º de nov. de 2005 se enfoca en el requisito de calibración regular para todo el equipo usado para registrar, monitorear y mantener la temperatura y humedad sin mencionar una opción de un sistema calificado de embarque.

Esto deja que la industria interprete, un enfoque más estricto hacia la calibración de todos los dispositivos. De hecho, la versión anterior de la norma USP <1079> establecía: “Todo el equipo usado para grabar, monitorear y mantener las condiciones de temperatura y humedad deberían calibrarse de forma regular. Esta calibración debería basarse en las normas NIST o internacional (consulte Dispositivos de monitoreo—Tiempo, temperatura y humedad <1118>)”. La versión anterior 2004 de la norma USP <1118> apoyaban esta postura mediante el siguiente texto: “Los termómetros e higrómetros… deben validarse apropiadamente”. Esta versión anterior de la norma <1118> proseguía estableciendo: “…la calibración de TTI con base en química contra una norma rastreable a NIST no es posible”.

Como resultado de este análisis, la industria concluyó que la tecnología de los indicadores químicos no era idónea para la industria farmacéutica. Aun así, en 2004 el uso de la tecnología de indicadores químicos ya había iniciado abriendo camino desde la industria alimenticia, hacia programas de distribución de medicamentos como los apoyados por la OMS.

Apoyando más el cambio, respecto a la idoneidad de los indicadores químicos para el segmento de ciencias de la vida, la revisión 2012 de la norma USP <1079> establece: “Las temperaturas deben rastrearse usando un sistema de monitoreo y los dispositivos de monitoreo usados deben incluirse en un programa de calibración y/o mantenimiento preventivo.

Los dispositivos de monitoreo ambiental deberían calibrarse para su rango de operación…

  • Los monitores electrónicos de temperatura deben calibrarse con referencia al Instituto Nacional de Normas y Tecnología (National Institute of Standards and Technology, NIST) u otra norma idónea…
  • “Los indicadores químicos de temperatura pueden utilizarse según sea apropiado”. vi

La versión 2004 de la norma USP <1079> no hizo mención específica a los indicadores químicos y tampoco indicaba una excepción para permitir una norma menor de documentación respecto al desempeño de los indicadores químicos, por ejemplo, no se requiere calibración.

Apoyando aún más esos cambios fundamentales en las normas de la industria, la revisión del 1.º de dic. de 2013 de la USP <1118> establece:

  • "Los indicadores electrónicos requieren de una calibración adecuada. El desempeño de los indicadores de un solo uso puede ser calificado por el usuario de la cadena de suministro mediante el muestreo y prueba de varios lotes de producción…
  • “Es aceptable usar la prueba de liberación efectuada por el fabricante del indicador (con base en el certificado de calibración o el certificado de análisis y la fecha de expiración) en lugar de una calibración o certificación…

Estos cambios fundamentales en la pauta de la Farmacopea de los EE. UU. respecto a la idoneidad de los indicadores químicos son significativos. Dicho esto, como con cualquier capítulo de orientación, la ambigüedad reside en la interpretación de las palabras clave tales como “según sea apropiado”. Sensitech cree que los embarques a granel de medicamentos, deben seguirse monitoreando usando instrumentos calibrados, por ejemplo, sistemas de registro de datos, en la misma manera que existe una expectativa clara para un programa de calibración durante el almacenamiento o “retención” vii de un producto.

Existen algunas otras razones para esta postura. Primero, los embarques de alto costo en tarimas y a nivel de caja posiblemente justifiquen el uso de un sistema de registro de datos, con el fin de proporcionar al departamento de calidad el historial completo de tiempo/temperatura de las condiciones ambientales a que fue sometido el producto. En caso de ocurrir una desviación, se pudiera usar esta información más detallada para justificar aún más la distribución o venta del producto con base en una comparación contra un dato de estabilidad conocido.

En segundo lugar, para completar el punto, las “Pautas para el control de temperatura de productos farmacéuticos durante el almacenamiento y transporte” GUI-0069 de Health Canada establecen: “Los dispositivos de monitoreo de temperatura y humedad, tales como sistemas de registro de datos, deberán calibrarse a intervalos predeterminados. Los dispositivos de monitoreo de un solo uso deben estar certificados (por ejemplo, la verificación de desempeño de cintas indicadoras o unidades indicadoras de congelador)”.

Mejoras en la tecnología de indicadores químicos
La versión original de la norma USP <1118> enumeraba cuatro categorías generales de indicadores químicos o integradores de tiempo temperatura (TTI)—tipos 1 al 4 — incluyendo: “Basados en propiedades químicas-físicas, basados en polimerización química, basados en difusión y basados en enzimas”. viii Aunque la revisión al USP está organizada un poco diferente, incluye todas las categorías anteriores de dispositivos e incluye una nueva categoría que, proporciona mayor claridad acerca de los diferentes tipos de tecnologías, incluyendo las tecnologías que representan mejoras sobre las clases históricas de dispositivos.

El documento revisado realza el punto de que la tecnología de indicadores químicos, puede considerarse como aplicación a nivel de componente y describe dos tipos básicos de indicadores químicos (1), un indicador de umbral que responde a una temperatura específica y (2) un TTI que responde a exposición acumulativa al calor.

Aunque algunos de los desafíos históricos que han obstaculizado el uso de indicadores químicos aún persisten, varias dificultades críticas se han superado.

CALIBRACIÓN
Tal como se expresó anteriormente, aunque prevalece la expectativa de calibración para los dispositivos electrónicos de monitoreo de temperatura, el desempeño de los indicadores de un solo uso pudiera calificarse mediante la prueba de una muestra de varios lotes de producción. Adicionalmente, una vez que se ha auditado con éxito a un proveedor, se considera aceptable para confiar en la prueba de liberación de fabricante, con base en el certificado de calibración o en el certificado de análisis y la fecha de expiración. La capacidad para auditar a los fabricantes de indicadores químicos ha demostrado ser exitosa; pudiendo demostrar las características de prueba y desempeño a nivel de lote.

INTERPRETACIÓN SUBJETIVA
Aunque depende del tipo de tecnología considerado, los proveedores de la nueva tecnología de indicadores químicos de umbral han mejorado la claridad acerca de la interpretación del dispositivo. Algunos dispositivos, por ejemplo, pasan de color gris a negro. Otros ofrecen una interpretación más intuitiva y universal de un cambio de verde a rojo. Dicho esto, la tecnología TTI tradicional tiende a estar sujeta a más desafíos en lo que concierne a la interpretación de la unidad. De hecho, la revisión a la norma USP <1118> establece: “La exactitud y precisión de estos indicadores depende, en cierto grado de la interpretación humana”. La norma USP <1118> señala incluso: “Una característica importante de los TTI con base química es la precisión con la que se puede determinar un criterio de valoración”.

EXACTITUD
Existen tres especificaciones de exactitud a las que comúnmente se hace referencia: exactitud de la temperatura, exactitud del tiempo y respuesta a las mediciones. El texto sobre la exactitud de medición de la revisión a la norma USP <1118> no cambió significativamente. La revisión describe la exactitud de la medición en lo que concierne a la “cercanía del valor obtenido con un dispositivo particular y el valor real del objeto o ambiente que se mide”. En general, las especificaciones de temperatura-exactitud se han mejorado para clases específicas de indicadores químicos, es decir indicadores de umbral. Las nuevas tecnologías permiten a los proveedores modificar o incluso cerrar la especificación de exactitud con base en las necesidades particulares del cliente. Sin embargo, en algunos casos, las exactitudes más cerradas pueden dar lugar a una menor vida en estante para el indicador; estos factores deben evaluarse cuidadosamente. La especificación de tiempo-exactitud para la norma USP <1118> no cambió entre la versión anterior y la revisada del documento. La especificación de tiempo-exactitud establece: “…la exactitud del tiempo se expresa como porcentaje +/- de la duración total del periodo de registro. Para aplicaciones farmacéuticas, una exactitud de tiempo de +/- 0.5 % es adecuada”. Para la tecnología TTI, la especificación tiempo-exactitud tiende a ser un desafío debido a que por definición depende de una temperatura constante, una desventaja obvia e inherente a la tecnología. Cuando un fabricante entrega una especificación de tiempo-exactitud, esta tiende a ser vaga, por ejemplo, para “Indicadores de tipo químico-físico para tiempo-temperatura”, se pudiera indicar un porcentaje de la “distancia de alejamiento” de la unidad. De manera inversa, las especificaciones de tiempo-exactitud se entregan con frecuencia para la tecnología de umbral, ya que se pueden probar y emitir reportes contra ella. La especificación de exactitud para capacidad de respuesta de medición fue esencialmente eliminada en la revisión a la norma USP <1118>. La versión anterior definirá la capacidad de respuesta de medición ya que el “tiempo, t½, requerido para que un dispositivo lea un valor de (x + y)/2 después de un cambio instantáneo en la propiedad que se está midiendo de x a y. La capacidad de respuesta se define típicamente para el rango operativo de un dispositivo”. La única revisión incluye la última oración: “La capacidad de respuesta se define típicamente en las especificaciones para su rango operativo”. En la ausencia de cualquier norma, la industria continúa revirtiéndose a la norma original descrita en la versión anterior de USP <1118>. Considerando el pequeño factor de forma y la masa térmica mínima de la tecnología de un indicador químico, la velocidad de respuesta o tiempo para equilibrio de estos tipos de dispositivos, tiende a ser bastante rápida en cumplir con la especificación de desempeño descrita. Dicho esto, debe hacerse notar que algunos dispositivos requieren de un esquema prolongado de tiempo al momento de la recepción para permitir que la unidad “dispare” o proporcione una indicación visual antes de que la unidad pueda ser interrogada por el usuario.

Varios desafíos históricos se han resuelto o atendido completamente en una manera más eficaz. Los ejemplos de los problemas que vale la pena evaluar incluyen vida en almacén, requisitos de almacenamiento y manejo, acondicionamiento ambiental previo y posterior, requisitos de embarque y desafíos de despliegue, por ejemplo, la necesidad de arrancar o de aplicar físicamente la unidad.

Conclusión
Thomas J. Watson, Sr. Director ejecutivo de IBM de 1914 a 1956 fue con frecuencia citado expresando: “Analiza el pasado, considera el presente y visualiza el futuro”. ix Para continuar cumpliendo y excediendo las expectativas del cliente, una organización necesita mantenerse diligente en su análisis de la cambiante dinámica del segmento. Al observar las cambiantes expectativas para el almacenamiento, manejo y distribución de medicamentos, es claro que se está poniendo un mayor énfasis en todos los productos con una condición de almacenamiento publicada en la etiqueta, incluyendo amplias clases de productos de consumo y de venta libre que históricamente no se han monitoreado. Adicionalmente, existe un creciente interés por mantener las condiciones ambientales apropiadas durante las últimas etapas de la distribución de medicamentos. Finalmente, existe un cambio claro reciente respecto a la aceptación de la tecnología de indicadores químicos en la vertical de ciencias de la vida, así como también un reconocimiento de los avances significativos en el desempeño de esta clase de dispositivos. Conforme las empresas buscan ampliar sus sistemas de gestión de calidad para asegurar la calidad del producto y la seguridad del paciente / cliente, debe explorarse la aplicación de los indicadores químicos para los programas de monitoreo de la última milla.

Notas a pie de página
i. Lineamientos sobre una buena práctica de medicamentos para uso en humanos de la Comisión Europea, 5 de noviembre 2013 (2013 3/C 343/01).
ii. Capítulo general USP de “Buenas prácticas de almacenamiento y distribución” 2013, USP 36, NF 31, p. 3 Alcance
iii. Guía 0069 de Health Canada, “Pautas para el control de temperatura de productos farmacéuticos durante el almacenamiento y transporte” del 28 de enero de 2011.
iv. Capítulo de USP sobre Buenas prácticas de distribución, PF 38(2) [marzo-abril 2012) / Informe de USP cancelado posteriormente – comentarios a la revisión pendientes para mayo de 2014 (GCPS: D.G Hunt) Número de correspondencia – C139772
v. Capítulo general de USP “Buenas prácticas de almacenamiento y distribución” 2013 USP 36. NF 31, p.12 del Sistema de Gestión de Distribución
vi. Capítulo general de USP “Buenas prácticas de almacenamiento y distribución” 2013 NF 31, p. 13 Sistema de Gestión Ambiental
vii. Para apoyar el uso de comillas en las palabras, “según sea apropiado” – Capítulo general de USP “Buenas prácticas de almacenamiento y distribución” 2013, NF 31, p. 13 Sistema de Gestión Ambiental; apoyar el uso de comillas del término “reteniendo” y la referencia a la CFR: Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de los EE. UU., Capítulo V párrafo 501, subcapítulo A, (2)(b)
viii. Capítulo de Orientación General de USP “Dispositivos de monitoreo - tiempo, temperatura y humedad”, USP 27,2004
ix. Citas fundamentales, archivos corporativos de IBM, Thomas J. Watson, Sr. (http://www-03.ibm.com/ibm/history/documents/pdf/quotes.pdf)

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