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Dirigiéndose a los pulmones

FORMULACIÓN



Matthew T. Marmura y Poonam Sheth

Consideraciones en la selección de una forma farmacéutica para la entrega de fármacos a los pulmones.

Los medicamentos inhalados son algunas de las formas farmacéuticas más complejas del mercado y como tales, pueden presentar una serie de desafíos para los fabricantes. Dejando a un lado estos desafíos, las ventajas inherentes de la administración de fármacos por inhalación, en comparación con la administración oral de medicamentos, incluyen un inicio más rápido de la acción farmacológica ya que el fármaco se libera al sitio que requiere efecto terapéutico con una biodisponibilidad sistémica más baja, lo que reduce la aparición de efectos adversos.

El desarrollo de un producto de inhalación implica una combinación tanto de formulación como de selección del dispositivo. Como resultado, la elección de una forma farmacéutica adecuada para un programa de desarrollo requiere un proceso integral de toma de decisiones. Al decidir entre inhalador de dosis medidas (MDI, por sus siglas en inglés), inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) y formas farmacéuticas nebulizadas, se deben evaluar apropiadamente múltiples factores técnicos, comerciales y regulatorios. Este artículo analiza algunas de las consideraciones clave para los desarrolladores de hoy en día.

Factores fisicoquímicos
Los MDIs, DPIs, soluciones y suspensiones nebulizadas presentan sus propias ventajas, desventajas y desafíos. Las formas farmacéuticas difieren considerablemente en función de los dispositivos disponibles, mientras que también se adaptan a diferentes rangos de dosificación. Además, tienen tipos de formulaciones muy diferentes, lo que significa que la selección de una forma del fármaco o forma de sal, si corresponde, debe considerarse junto con la selección de la forma farmacéutica. Este es un factor clave porque las propiedades fisicoquímicas del fármaco puedan desempeñar un importante papel en la viabilidad de la forma farmacéutica.
 
Uno de los pasos más importantes en la selección de una forma farmacéutica inhalable es la investigación de la forma de sal. Hoy en día, aproximadamente el 50% de los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) en productos aprobados son formas de sal (1), con una proporción de APIs en productos inhalables aprobados ligeramente superior al 60%. Algunas formas de sal son más adecuadas que otras para diferentes formulaciones o formas farmacéuticas. Al igual que con todo el desarrollo farmacéutico, la comprensión de las propiedades físicas y químicas únicas del API será crucial para definir el espacio de diseño de la forma farmacéutica.

Con base en la formulación inhalable y la forma farmacéutica considerada, pueden justificarse los estudios de caracterización del API, que incluyen barrido polimórfico, contenido amorfo, higroscopicidad, contenido de humedad, propiedades superficiales, solubilidad en la matriz de formulación, morfología y tamaño, densidad, fluidez y estabilidad química/física (incluido el excipiente y la compatibilidad del dispositivo).

Los inhaladores de dosis medida y los productos nebulizados pueden formularse como soluciones o suspensiones. Para una formulación en solución, el API debería ser completamente soluble en la formulación, con un margen de seguridad para evitar la precipitación durante las exposiciones a temperatura fría. Por ejemplo, la generación de partículas finas por micronización, puede explorarse como un medio para aumentar la solubilidad de un API determinado. Para una formulación en suspensión, el API debería ser esencialmente insoluble en la formulación (por ejemplo, solubilidad <0.1 ppm), de lo contrario puede producirse crecimiento de partículas (es decir, maduración de Ostwald) (2). Dicho crecimiento de partículas puede afectar negativamente el rendimiento del aerosol de estos productos, por lo tanto, disminuyendo la eficacia del fármaco.

Hoy en día, la mayoría de los MDI comercializados se formulan como suspensiones, principalmente debido a los desafíos asociados con la solubilización de los APIs en las formulaciones de hidrofluoroalcano (HFA). En los casos en que los APIs se solubilizan usando un co-disolvente como el etanol, la estabilidad química puede ser un problema importante. Al inicio del proceso de factibilidad de la formulación de MDI, la solubilidad del API, así como la estabilidad química, deberían evaluarse en formulaciones de HFA. A diferencia de los inhaladores de dosis medida, la mayoría de los productos nebulizados son formulaciones en solución. Las consideraciones de estabilidad química y física para soluciones y suspensiones siguen siendo las mismas que las descritas para los MDI.

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