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Uso de la simulación para solucionar las limitaciones de capacidad

OPERACIÓN Y DISEÑO DE INSTALACIONES



John Robinson, Spencer Miller, Laurence T. Baxter, Stephen Hunt, Bob Todd, y Joseph F. Pekny

Las herramientas de modelado ayudan a los ingenieros de procesos a mejorar la capacidad de las instalaciones biofarmacéuticas.

L
as instalaciones de fabricación de productos biológicos son altamente complejas, a menudo admitiendo múltiples productos con 10-15 operaciones de unidades en modo discontinuo. A medida que los proyectos de las compañías biotecnológicas maduran hacia una corriente de productos comerciales, generalmente hay un beneficio financiero al utilizar una instalación existente para satisfacer las demandas de producción, en lugar de construir una nueva instalación; con el tiempo, muchas instalaciones se ven forzadas a ir hacia o más allá de las capacidades previstas durante su construcción inicial.

En casi todos los casos, forzar una instalación de fabricación de productos biológicos a su límite de capacidad y/o expandiendo su capacidad, genera una serie de preguntas complejas que deben responderse antes de proporcionar con éxito un aumento de capacidad. A menudo, las plantas no tienen un obstáculo claro y obvio y su capacidad puede estar limitada por una serie de pasos a lo largo de muchos equipos, tales como procesamiento de un contenedor de solución amortiguadora en un punto del proceso, un breve retraso para un paso de configuración de ultrafiltración-diafiltración (UFDF) y luego un retraso en el que una serie de actividades de limpieza in situ (CIP, por sus siglas en inglés) son limitantes. Además, estas complejas secuencias de la "ruta crítica" son típicamente dependientes del producto.

La simulación de plantas es una poderosa disciplina de modelismo que reúne modelos de equipos y recursos de una instalación con instrucciones de ejecución del proceso para ayudar a los ingenieros de proceso en la comprensión de la capacidad de una planta e investigar cómo inversiones o cambios operacionales potenciales pueden afectar la capacidad. Actualmente, hay una serie de herramientas disponibles en el mercado, y aquí, los autores presentan la aplicación de una herramienta (VirtECS, Advanced Process Combinatorics) para abordar los desafíos de capacidad de un fabricante por contrato de productos biológicos, KBI Biopharma. Los estudios de un caso práctico abordan un esfuerzo oportunista (es decir, de bajo presupuesto) descongestionando el esfuerzo, apoyando el alcance del desarrollo de un proyecto mayor, centrado en la capacidad y en el cumplimiento de la rutina para apoyar la respuesta a demoras y eventos no planificados.

Tecnología de simulación
Los estudios de casos prácticos que aquí se analizan, se implementaron utilizando VirtECS versión 8.1.8-Biologics, el cual se dirigió a problemas de organización, planificación y análisis utilizando Resource Task Network (RTN), un lenguaje informático para la organización de procesos (1). Dentro de RTN, las instalaciones de cultivo celular, la línea principal de fabricación, las soluciones amortiguadoras, los medios, la limpieza, las áreas de servicios y otros equipos, se describen como un conjunto de tareas que consumen materiales de entrada en un momento relativo al inicio de la actividad y producen resultados materiales, tales como inóculos, producto de fermentación, medios y soluciones amortiguadoras de purificación. Las tareas ocupan una o más piezas de equipo y también pueden utilizar cantidades específicas de mano de obra u otros recursos compartidos a intervalos de tiempo definidos como parte de un cronograma. Los materiales se rastrean y ocupan tanques de almacenamiento, contenedores, o recipientes del proceso, según corresponda. El software toma en cuenta todas las limitaciones del mundo real en la instalación de cultivo celular, incluyendo capacidades limitadas de almacenamiento y trabajo.

RTN es la colección integrada de todos los materiales modelados (incluyendo soluciones amortiguadoras y medios), actividades (incluyendo CIP, preparación de soluciones amortiguadoras y medios) y recursos renovables (p. ej., servicios compartidos). Describe la física esencial de la planta. El lenguaje RTN es general y capaz de describir problemas de cronograma en una variedad de industrias, pero se usa aquí bajo un esquema de datos adaptado a la fabricación de productos biológicos que permite la manipulación de componentes RTN de bajo nivel a través especificación de conceptos de alto nivel (por ejemplo, ejecutar un paso de cultivo celular o preparación de una solución amortiguadora).

Una vez que se ingresan los datos del proceso, se puede calcular un cronograma en forma de un diagrama de Gantt, con reportes y diagramas del inventario de recursos y materiales correspondientes. La sincronización de cada tarea en la solución de planificación, está determinada por un solucionador de programación lineal entera mixta subyacente que utiliza una formulación matemática especializada que se genera automáticamente a partir del lenguaje RTN (2). Esta formulación matemática divide el tiempo en pequeños intervalos y hace cumplir las restricciones de balance de materiales, de limitaciones de almacenamiento y otros procesos físicos básicos (por ejemplo, solo se puede realizar una actividad en cualquier equipo a la vez). Este enfoque evita la asignación excesiva de equipos, capacidad de almacenamiento u otros recursos compartidos, al mismo tiempo que mantiene todos los balances de materiales para garantizar la viabilidad del programa mejorado resultante.

Este enfoque avanzado y matemáticamente sustentado tiene muchas ventajas con respecto a tecnologías más antiguas, como velocidad de respuesta, facilidad de uso y alta fidelidad a los detalles del proceso. Un tiempo típico de cálculo de programación para un escenario de producción de seis meses en una instalación de cultivo celular a gran escala, es de aproximadamente tres minutos usando una computadora personal estándar. Utilizando herramientas de simulación de plantas, los ingenieros de procesos y los programadores de plantas pueden analizar muchas situaciones de planificación incluyendo incertidumbre de la demanda, distribución de duración de los procesos o cambios en los parámetros del proceso con respecto a un caso de referencia para comprender el efecto de la incertidumbre del pronóstico o los cambios propuestos de ingeniería (3, 4), como se trata en los siguientes casos prácticos.

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