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Establecimiento de límites de aceptación para uniformidad de unidades de dosificación: Parte Dos

REVISADO POR EL EVALUADOR



Pramote Cholayudth

El concepto de distribución de muestreo del valor de aceptación (VA) fue presentado en la Parte Uno de esta serie de artículos. En la Parte Dos, el autor describe cómo establecer los límites de aceptación correspondientes para los datos de VA para lotes de validación de procesos, las características típicas de las distribuciones de VA y finalmente, cómo derivar las constantes relevantes para tablas de control de VA en los reportes anuales de revisión de productos y de verificación de procesos continuos.

L
a primera parte de este artículo (1), introdujo el concepto de distribución muestral de los valores de aceptación (VA); el único atributo de calidad en uniformidad de unidades de dosificación (UUD). Para diferentes tamaños de muestra, como n = 10 y 30, los patrones de distribución de valores de aceptación serán diferentes, lo que resulta en diferentes valores críticos de VA (es decir, valores que tienen una cobertura del 95% en las distribuciones, donde son iguales a 12.5 y 9.1 para n = 10 y 30, respectivamente). Dichos valores críticos se aplicarán como límites de aceptación de VA en lugar de solo el límite compendiado de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) de no mayor a (NMA) 15 (2). El beneficio clave de los dos límites de trabajo es garantizar que no se lancen al mercado lotes de productos con unidades de dosificación (es decir, tabletas, cápsulas, etc.) de baja calidad. Otra aplicación clave es proporcionar límites de aceptación aplicables a valores promedio de los datos de VA en, por ejemplo, una revisión anual del producto (RAP) y verificación continua del proceso (VCP), para evaluar si el índice de capacidad del proceso general (CpK) es mayor a 1.33 a través de los datos entre lotes (entendiendo que el punto de referencia del proceso en lotes con CpK de 1.33, es la referencia para la construcción de las distribuciones de VA). En resumen, la Parte Uno es una discusión sobre la teoría y las aplicaciones clave del uso de dos límites de liberación para liberación rutinaria de lotes de producto. (Ver Pharmaceutical Technology marzo-abril 2017, Vol. 15 No. 1).

La Parte Dos describe cómo establecer los límites de aceptación correspondientes para datos de VA en lotes de validación de procesos, las características típicas de distribución de valores de aceptación y finalmente, cómo derivar constantes relevantes para tablas de control de VA en, por ejemplo, reportes RAP y VCP. También se proporcionan estudios de casos prácticos, que usan datos de lotes de rutina en una RAP, con discusión e ilustraciones, para demostrar los beneficios de aplicar límites de aceptación de VA.

Constantes de aceptabilidad (k) para varios tamaños de muestra
La siguiente fórmula se utiliza para calcular las constantes de aceptabilidad (k) para el cálculo de parámetros de VA y la construcción de distribuciones de VA para varios tamaños de muestra:



donde
k: factor de tolerancia (constante de aceptabilidad)
Z0.9: puntaje Z para 90% de cobertura (p = 0.90) = 1.645 (2 colas)
n: tamaño de muestra
n - 1: n-1 grados de libertad
X20.9,n-1 : ji cuadrada para un intervalo de confianza del 90% con n-1 grados de libertad.

De hecho, en los libros de texto de estadística a la constante de aceptabilidad (k) se le llama "factor de tolerancia" con su expresión en la Ecuación 1. Por ejemplo, si n = 10, k se calcula de la siguiente manera:



donde,
kn-10: constante de aceptabilidad para n=10
Z0.9: puntaje Z para 90% de cobertura =1.645 (2 colas)
X20.9,n-1: ji cuadrada para un intervalo de confianza del 90% con 10-1 o 9 grados de libertad = 4.168; en Microsoft (MS) Excel, donde ji cuadrada (n =10) =CHIINV(0.9,10-1)=4.16816.

La Tabla I proporciona un breve resumen de las constantes de aceptabilidad (k) para los tamaños de muestra relevantes para este artículo.





Construcción y simulación de distribuciones de VA para tamaños de muestra distintos a n=10 o 30
Los tamaños de muestras de 70 y 140, normalmente se aceptan para planes de pruebas 30/70 de validación de UUD (es decir, n=30 y 70 en la etapa 1 y 2, respectivamente) y 60/140, respectivamente. Los planes de muestreo deben elegirse con base en el riesgo de calidad del producto (p. ej., el plan de prueba 60/140 se utiliza en productos altamente potentes de bajas dosis, como productos hormonales).
 
La construcción y simulación de distribuciones de VA para tales tamaños de muestra, se ejecuta de la misma manera que en la Parte Uno, usando las constantes de aceptabilidad correspondientes (k) de la Tabla I. Las Figuras 1-4 ilustran las distribuciones de VA simuladas y teóricas para n=30,70, 60 y 140, respectivamente. De acuerdo con las figuras, la Tabla II proporciona un resumen de los límites de aceptación de trabajo para datos de VA y datos promedio de VA para tamaños de muestra relevantes.

Características típicas de las distribuciones de VA
En general, las distribuciones de VA tienen características y aplicaciones típicas de la siguiente manera:

  • Patrón de distribución: Las distribuciones se ven aproximadamente normales, especialmente para muestras más grandes (n ≥ 30, Figuras 1-4). Sin embargo, tras el análisis de la expresión VA=|M-|+ks  , (2), Los VA son en parte una función de la desviación estándar (s) donde su distribución no es normal. Por lo tanto, según la expresión, las distribuciones de VA tampoco son normales.
  • Límite de aceptación de VA: Los valores críticos de VA con aproximadamente 95% de cobertura en las distribuciones, se establecen como límites de aceptación de los VA de trabajo como se muestra en la Tabla II
  • Límite de aceptación promedio de VA: Los promedios de las distribuciones de VA pueden establecerse como límites de aceptación promedio de VA, como se muestra en la Tabla II.
  • Distribución estándar de VA: Cuando los datos individuales de VA se dividen entre su promedio de distribución, la nueva distribución de datos de la relación " VA/Promedio" será similar en forma (no idéntica) a la original, con su promedio igual a uno (1.00). La Figura 5 ilustra y confirma la validez de las distribuciones de proporción para un tamaño de muestra de n=70 por comparación entre teoría y simulación.
    Además, al fijar el tamaño de muestra, pero variando el CpK del lote, las distribuciones de proporción resultantes serán idénticas en forma entre sí, como se ilustra en la Figura 6. En la figura se ilustran las distribuciones para tamaños de muestra n=30, 60, 70 y 140 con valores muy diferentes de CpK de lote (1 contra 10). Dicha identidad en las llamadas distribuciones estándar de VA, será útil para la construcción de tablas de control de VA.
  • Factores de tablas de VA (constantes): Una de las aplicaciones clave de las distribuciones estándar de VA es establecer factores de tabla de VA (es decir, factores de límite inferior de control [LIC] y límite superior de control [LSC]) para tablas de VA. Los factores se pueden calcular fácilmente utilizando los principios de la tabla de control (es decir, promedio ± 3DS [4]). Por ejemplo, n=10; LIC=promedio-3DS = 1-3x0.237*=0.29, LSC=promedio + 3DS = 1+3x0.237*=1.71 (*DSagrupada=((0.234^2+0.239^2)/2)^0.5=0.237). La identidad en muestras más pequeñas, como n = 10, tiene una desviación menor (es decir, diferentes DS) (ver Figura 7).







Justificación de los límites de aceptación de VA
Como se explicó en la Parte uno, “... Tal cobertura del 95% también confirmará que el tamaño mínimo de la muestra de validación de n=30 está justificado. Para n=70 u otros planes de muestreo de validación tales como 60/140, todas las coberturas serán del 100%. ...” (1). En la Parte Dos, las Figuras 8-9 brindan la evidencia ilustrada, a través de los resultados de la prueba de simulación de Bergum (5-7), a dichas coberturas del 95%.

Aplicación en lotes de validación
Las aplicaciones clave de VA y de los límites de aceptación de VA promedio, relevantes para los criterios de aceptación de la validación del proceso son los siguientes.
   
Criterio de aceptación 1: Datos de VA. Para un plan de muestreo de n ≥ 70 con el plan de prueba 30/70:

  • Etapa 1 (n = 30): el resultado de VA es NMA 9.1. Si se excede (ver criterios de aceptación 2), ir a la etapa 2.
  • Etapa 2 (n = 70): el resultado de VA es NMA 8.0.
  • Para plan de muestreo de n ≥ 140 con el plan de prueba 60/140:
  • Etapa 1 (n = 60): el resultado de VA es NMA 8.2. Si se excede (ver criterios de aceptación 2), ir a la etapa 2.
  • Etapa 2 (n = 140): el resultado de VA es NMA 7.4.

La expresión VA= |M-x̄|+ ks, se empleará usando constantes k de la Tabla I, según corresponda. Con base en la misma cobertura de aproximadamente 95%, en las Figuras 1 y 8 se puede ajustar una correlación y se describe que cumplir los criterios para una n = 30 garantizará que al menos 90% de las muestras de rutina cumplirán con los criterios de aceptación (es decir, si el resultado de VA es 9.1, la probabilidad sería 90% en promedio) de la literatura (es decir, USP). Para el tamaño de muestra de n = 70, como se muestra en las Figuras 2 y 9 (también prácticamente con la misma cobertura de aproximadamente 95%), se puede describir que al menos 99.87% de las muestras de rutina (Figura 9) cumplirán el límite de la literatura (es decir, si el resultado de VA es 8.0, la probabilidad es 99.87%, la cual puede ser considerada como 100%).





Alternativa al criterio de aceptación 1: Intervalo de tolerancia. Ya que VA es un formato especial de intervalo de tolerancia, la alternativa es demostrar que el 99.9%, por ejemplo, de las unidades de dosificación en el/los lote(s) de validación de proceso (VP), caerá dentro del intervalo llamado intervalo de tolerancia (IT), calculado usando la expresión TI=x̄±k1s  (3), donde x̄ es el promedio de la muestra, k1 es el factor de tolerancia (p. ej., 4.05 para n = 30; Tabla I) y s es la desviación estándar. Por ejemplo, un resultado de VA de 4.5 (n = 30) se calcula a partir de x̄ = 100.50 y s = 2.25. Intervalo de tolerancia (IT) = 100.5±4.05x2.25 = (91.39, 109.61). En este ejemplo, el 99.9% de las unidades de dosificación en el lote caerán dentro del rango de 91.39-109.61% de lo establecido en la etiqueta.

Un enfoque adicional al intervalo de tolerancia es calcular la proporción porcentual (P) del lote que cae exactamente dentro del rango 85-115% de lo establecido en la etiqueta, es decir, la cobertura del lote (8). Usando los puntajes Z calculados a partir del promedio del lote y las estimaciones de DS según corresponda, la probabilidad usando MS Excel es que  P = MIN(NORMSDIST(ZUU)NORMSDIST(ZLU),NORMSDIST(ZUL)-NORMSDIST(ZLL)) = MIN(NORMSDIST((115-101.52)/2.87)-NORMSDIST((85-101.52)/2.87),NORMSDIST((115-99.48)/2.87)-NORMSDIST((85-99.48)/2.87)) = 99.999867%.

donde,
En Excel, el límite superior para la DS del lote = 2.25*((30-1)/(CHIINV(0.9^0.5,30-1)))^0.5 = 2.87 (se usa la raíz cuadrada de 0.9 o el intervalo de confianza del 90% por lo que el intervalo de confianza conjunta es del 90%).

En Excel, el límite superior para el promedio del lote = 100.5+2.87*NORMSINV(1-(1-0.9^0.5)/2)/30^0.5 = 101.52 (la raíz cuadrada de 0.9 también se usa con el mismo propósito).

En Excel, el límite superior para el promedio del lote = 100.5-2.87*NORMSINV (1-(1-0.9^0.5)/2)/30^0.5 = 99.48 (también se usa la raíz cuadrada de 0.9).

ZUU y ZLU: Puntajes Z calculados a partir de los límites superior e inferior (115 y 85) utilizando el valor superior (VS) para el promedio del lote (y VS para DS).

ZUL y ZLL: Puntajes Z calculados a partir de los límites superior e inferior (115 y 85) utilizando el valor inferior (VI) para el promedio del lote (y VS para DS).







Criterio de aceptación 2: Datos promedio de VA.
Se requiere el promedio de todos los datos de VA de tres o más lotes de VP para cumplir con los límites de VA promedio como NMA 7.5 (n = 30), 7.1 (n = 60), etc. (ver Tabla II). El cumplimiento de los criterios de aceptación indicará que, en promedio, el CpK del lote no será menor a 1.33.

Si los límites de aceptación de VA se cumplen de manera combinada, por ejemplo, superando la etapa 2 en algunos lotes, se requiere que el promedio de todos los datos de VA en la etapa 1 (tanto como si se aceptaron o si se rechazaron) alcance el límite promedio para la etapa 1. Por lo tanto, el resultado de fracaso también se tiene en cuenta, pero debe evaluarse de la siguiente manera:

  • Por ejemplo, los datos de VA (n = 30) para cinco lotes de VP son 4.5, 6.2, 7.1, 6.8 y 9.4* (* fallando en la etapa 1, [es decir, NMA 9.1], pero pasando la etapa 2). El promedio es 6.8, (es decir, cumpliendo con el límite promedio de NMA 7.5). Posteriormente, el valor promedio se utilizará para el cálculo del CpK promedio del lote promedio (ver estimación de CpK verdadero a continuación) para pre-estimar el punto de referencia real del proceso. El rango de aceptación calculado para este conjunto particular de datos de VA está entre 4.1 (6.8x0.60) y 9.5 (6.8x1.40); los factores 0.60 y 1.40 son de la Tabla II. En general, los datos son aceptables porque 9.4 (el máximo) también está dentro del rango. Si los datos máximos están fuera del rango, se requiere una investigación con posterior revisión y/o verificación antes de liberar todos los lotes de VP.

Casos especiales. En algunos grupos de productos, su optimización del proceso es limitada, es decir, el diseño no tiene automatización (p. ej., no existe una unidad automática de verificación de peso en el proceso de subdividir polvos secos estériles). Un caso real de esto se demuestra con una inyección de cefoperazona-sulbactam, donde los resultados de VA (cefoperazona, n = 30) para tres lotes de VP son 8.94, 12.66 y 14.01 que no cumplen con el límite de VA NMA 9.1. Utilizando las funciones anteriores en MS Excel, los valores P son 97.46, 79.82 y 78.14% respectivamente. Tenga en cuenta que los porcentajes son aquellos que caen dentro del 85-115% de lo establecido en la etiqueta (EE), si caen dentro del 75-125% (EE), los valores de P serían 99.99xx, 99.99xx y 99.80xx%, respectivamente. El valor de P dentro del 75-125% (EE) para Sulbactam en cada lote es del 100%. Entonces, el criterio que usa el rango 75-125% (EE) parece estar más justificado, los criterios de aceptación AV no son apropiados para este caso particular.

Criterio de aceptación 3: CpK del lote en datos promedio (límite: no menor a 1.33)
. El CpK promedio del lote, puede estimarse usando el método de cálculo que se muestra a continuación (estimación del CpK verdadero).







Aplicación en lotes de rutina
En lotes de rutina donde n = 10 o 30, los resultados de VA se documentan directamente en los reportes. Con base en una simulación (CpK de lote = 1.33), cumplir con el límite de aceptación de VA (n = 10, es decir lotes de rutina) indicará que solo el 29.xx% de las muestras futuras de n = 10, tendrán los resultados de VA que cumplen con límites relevantes (es decir, no se aplica con fines de validación). La aplicación en lotes de rutina puede demostrarse típicamente en una RAP. En las Figuras 10-12, se ilustran tres casos reales sobre datos de VA (n = 10). Cuando se adoptan los nuevos límites, los elementos clave se pueden resumir de la siguiente manera:

  • Requisito de aceptación de VA: se requiere que todos los datos de VA cumplan con el límite de NMA 12.5 (Tabla II).
  • Datos actualizados: Todos los datos de las Figuras 10-11 (pero no la Figura 12) superan el límite.
  • Requisito de aceptación de VA promedio: Se requiere que los datos de VA promedio cumplan con el límite de NMA 9.0 (Tabla II).
  • Datos actualizados: Los datos promedio en las Figuras 10-12 superan el límite.
  • Requisito de tablas de VA: se requiere que todos los datos de VA permanezcan consistentemente dentro de los límites de la tabla de VA. Los límites se pueden calcular utilizando constantes de VA para la construcción de las tablas, de modo que se demuestre que los datos de VA entran o salen de la tendencia.
  • Figura 10 (por ejemplo): LSC = 4.01x1.71 = 6.86   6.9 y LIC = 4.01x0.29 = 1.16    1.2 (factores 1.71 y 0.29 de la Tabla II).
  • A partir de las tres figuras, se puede ver que los datos graficados de VA en las Figuras 10-11, permanecen dentro de los límites que usan el método introducido de VA constante, mientras que la Figura 12 falla en ese punto de datos (14.2), excede el límite superior de especificación (LSE) de 12.5 y tres puntos de datos exceden el LSC de 11.6.
  • La estimación del CpK verdadero y capacidad de tendencia: descritos por separado en el siguiente apartado.







Estimación del CpK verdadero
El término "CpK verdadero" se puede aplicar al CpK del lote (calculado usando datos de VA tales como datos de control dentro del proceso) o CpK promedio del lote (calculado usando datos de VA entre lotes, tales como datos de VP), según corresponda. Las secciones anteriores describieron cómo evaluar cualitativamente si el CpK verdadero es igual o mayor a 1.33. Para obtener cuantitativamente la mejor estimación puntual para el CpK del lote, se puede usar el ejemplo de cálculo a continuación. Las expresiones VA=|M-x̄|+2.4s y CpK=Min ((LSE-x̄)/3s,(x̄-LIE)/3s)(4) se utilizan para el cálculo, suponiendo que M-x̄ es cero. Esto se basa en los resultados de cero obtenidos en aproximadamente el 80% del tiempo en una prueba de simulación. De la Figura 10, s = 4.01/2.4 = 1.67, por lo tanto, el CpK promedio de la muestra (datos de uniformidad del contenido) = 15/3s = 5/1.67 = 3.0 y el CpK promedio del lote = (1.33/1.36)x3.0 = 2.9338. Para las Figuras 11-12, los valores calculados son 3.33 y 1.73, respectivamente. Dichos valores de CpK serán la estimación puntual de los puntos de referencia reales del proceso para los productos. Obsérvese que el estimador (1.33/1.36) o 0.98, se toma de la Figura 13. Para las muestras no menores a n = 30 (es decir, n = 30, 60, 70 o 140), los resultados calculados de CpK de la muestra pueden ser estimaciones directas de valores verdaderos de CpK ya que esos estimadores son aproximadamente iguales a 1.00 (9). La Figura 14 ilustra la relación entre promedios de VA, CpK verdadero promedio y cobertura de lote en promedio. Por ejemplo, si VA promedio es 8.9 (n = 10), la cobertura verdadera de CpK y del lote (85-115% LC) en promedio es 1.33 y 99.997%, respectivamente.

donde,
VA: valor de aceptación = 4.01
M: valor de referencia
x̄: promedio de las muestras = 100 (% de lo establecido en la etiqueta)
s: desviación estándar de las muestras
CpK: índice de capacidad del proceso
LSE: límite superior de la especificación = 115 (% de lo establecido en la etiqueta)
LIE: límite inferior de la especificación = 85 (% de lo establecido en la etiqueta)

Capacidad de tendencia
Para aquellos datos no normales como lo son los datos de VA donde todavía se requiere una tabla de control, se presenta el término "índice de capacidad de tendencia" y se aplica para expresar el grado relativo de la tendencia de datos de VA (es decir, capacidad de tendencia). Se puede definir como la proporción de tolerancia de la especificación con respecto a la tolerancia a datos dispersos (por ejemplo, LSE-LC y LSC-LC, respectivamente, en la Figura 10). Para calcular el índice de capacidad en la Figura 10, por ejemplo, se debe proceder como se muestra a continuación.
 
Debido a que LSE = 12.5, LSC = 6.9 y LC (promedio) = 4.01, el índice de capacidad de tendencia = (12.5-4.01)/(6.9-4.01) = 2.9. En la Figura 11, el índice calculado es 3.6. Con los criterios de regla general, el límite de aceptación para el índice es no menor a 1.33. La Figura 12 muestra cómo el índice de capacidad de tendencia menor a 1.33 (1.2) tiene una correlación con las condiciones de falla, como 3 de 20 puntos de datos que exceden el LSC. Un índice de capacidad de tendencia (conocido como CTK) se expresa de la siguiente manera:
 


donde,
CTK: Índice de capacidad de tendencia
LSE: Límite superior de la especificación
LIE: Límite inferior de la especificación
LSC: Límite superior de control =LCxfactor de LSC
LIC: Límite inferior de control = LCxfactor de LSC
LC: Línea central
                                                      
Discusión
El método constante para la construcción de una tabla de VA es similar al de tablas s (usando B3 y B4) o tablas R (usando D3 y D4) (4). De hecho, B3 y B4 para n = 10 (B3 = 0.284, B4 = 1.716) y 30 (B3 = 0.604, B4 = 1.396) se pueden usar en lugar de las constantes en la Tabla II. Al usar el método de tabla de control tradicional (es decir, media ± 3DS ignorando el conocimiento de distribución de VA), LSC y LIC serían 8.4 y 0, 7.1 y 0, y 16.1 y 0 en las Figuras 10-12, respectivamente, los cuales no son efectivos. El método introducido es mucho más poderoso que el tradicional no menor a 40% (por ejemplo, en la Figura 11; ((7.1-0) - (6.0-1.0))/(6.0-1.0) = 42%).

De las cifras, se puede resumir que cuanto mayor es el CpK promedio del lote, mayor es el índice de capacidad de tendencia. Sin embargo, dentro de los mismos datos del producto, el grado de tendencia puede ser mayor o menor que el nivel de CpK del lote. En la Figura 12, por ejemplo, aunque el CpK del lote es mayor a 1.33 (1.73), el grado de tendencia es menor a 1.33 (1.19). Esto implica que, para tener éxito, tanto los valores de CpK de lote como de índice de tendencia deben ser superiores a 1.33.
 
Para validar los procesos automatizados utilizando tecnología analítica de proceso (TAP), se recomienda el enfoque de Bergum y Vukovinsky relacionado con “Una prueba de uniformidad de contenido propuesta para grandes tamaños de muestra” (10).

Aunque el CpK para datos no normales se puede calcular utilizando datos transformados o el método especial según su aplicabilidad, las mediciones de calidad distintas de CpK serían más prácticas. La capacidad de tendencia, presentada en este artículo, es un término más práctico para medir la capacidad.

Conclusión
En los lotes de rutina, cumplir con los límites de aceptación de VA establecidos, indicará que no menos de 90% de las unidades de dosificación en el lote caerán dentro del 85-115% de lo establecido en la etiqueta. La cobertura del 95% implica que los límites de VA, como 12.5 para n = 10, son los valores críticos en el 95% de las distribuciones de VA. El requisito de límites de VA promedio tiene por objeto evaluar si el lote o el proceso (según corresponda) es igual o mejor que el punto de referencia del proceso en CpK 1.33. Cuando se manejan múltiples datos de VA en una RAP, por ejemplo, se puede lograr la construcción de una tabla de VA y el cálculo del CpK verdadero y el índice de capacidad de tendencia.
 
En los lotes de validación, los límites de tolerancia y/o proporciones porcentuales, se pueden calcular adicionalmente según corresponda para que se cumplan los requisitos de conformidad de lotes.

En general, todos los límites establecidos pretenden evitar:

  • Liberación falsa de lotes de rutina con mala calidad al mercado,
  • Falsa aceptación de datos fuera de tendencia en la revisión anual del producto (lotes de rutina) y
  • Falsa liberación de lotes de validación con bajo desempeño.

Pramote Cholayudth es consultor de validación en Biolab Co., Ltd. en Tailandia. Él es el fundador y gerente de PM Consult, cpramote2000@yahoo.com.
Recibido: 17 de Enero de 2017
Aceptado: 8 de Marzo de 2017


Referencias
1. P. Cholayudth, Pharmaceutical Technology, 40 (12) 34–43 (2016).
2. USP General Chapter <905> “Uniformity of Dosage Units” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2014).
3. Tolerance Intervals for a Normal Distribution, section 7.2.6.3, www.itl.nist.gov.
4. D.C. Montgomery, Introduction to Statistical Quality Control (John Wiley and Sons, New Jersey, 6th ed., 2009).
5. J.S. Bergum and H. Li, Pharmaceutical Technology, 31 (10) 90–100 (2007).
6. ASTM Standard Number E2810—11: Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units, October 2011.
7. ASTM Standard Number E2709—09: Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with a Lot Acceptance Procedure, September 2009.
8. J. Bergum, ISPE Pharmaceutical Engineering, 35 (6) 68–79 (2015).
9. P. Cholayudth, Journal of Validation Technology, 19 (4) 2013, www.ivtnetwork.com/article/cpk-distribution-fact-underlyingprocess-capability-indices—part-i-theory.
10. J Bergum and K.E. Vukovinsky, Pharmaceutical Technology, 34 (11) 2010, http://www.pharmtech.com/proposed-content-uniformity-test-large-sample-sizes.
PT

 

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