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Acelerar el desarrollo de la formulación

APIs, Excipientes y Manufactura 2017
FORMULACIÓN




Ronald D. Snee

Los principios de QbD y el pensamiento estratégico pueden reducir el tiempo requerido para mejorar la formulación.

P
ara ayudar a las empresas farmacéuticas y de biotecnología a mejorar sus operaciones, la FDA ha promocionado el uso de la calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) (1, 2). Mucho se ha escrito sobre el concepto QbD de un "espacio de diseño" desde un punto de vista del proceso de fabricación. Sin embargo, poco se ha publicado sobre el uso de QbD en el desarrollo de formulaciones, incluyendo el desarrollo de espacios de diseño de formulación.

Los estudios de formulación típicamente implican la mejora de múltiples ingredientes incluyendo al API, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes. Tal mejora es un reto difícil cuando están involucrados una gran cantidad de componentes, lo cual es típicamente el caso.

Un reto adicional es que, en muchas formulaciones las cantidades de componentes en la formulación deben sumar hasta 100% o alguna cantidad fija. Una formulación farmacéutica, por ejemplo, podría consistir en: 15% de API, 35% de lactosa, 45% de celulosa microcristalina (MCC), 4% de almidón y 1% de estearato de magnesio. Los porcentajes de los ingredientes suman 100%; por lo tanto, cuando se cambian las cantidades de uno o más componentes (es decir, aumentadas o disminuidas), los porcentajes de uno o más de los componentes restantes deben cambiarse (es decir, disminuidos o aumentados hasta una cantidad correspondiente).

El enfoque de diseño de experimentos estadísticos, DoE (por sus siglas en inglés), que es el núcleo de QbD, tiene la flexibilidad para tratar con múltiples componentes que implican restricciones de muchos tipos diferentes. En el enfoque estadístico, una serie de formulaciones se crea y se prueba en una secuencia planificada. Se varían las cantidades de los componentes candidatos en un diseño de mezcla y se mide el desempeño de las formulaciones. Se ajusta un modelo a los datos y componentes críticos y luego se identifican las características de mezcla.

Se examinan gráficamente y analíticamente los contornos de la superficie de respuesta para determinar el espacio de diseño, la región de los mejores valores de la respuesta que cumplen las especificaciones. Comúnmente las formulaciones confirmatorias adicionales se prueban para verificar las predicciones del modelo. El enfoque estadístico tiene muchos beneficios importantes, como lo han discutido Montgomery (3), Snee y Hoerl (4), y muchos otros. Como resultado, se incrementa bastante la comprensión de la formulación, así como la probabilidad del desarrollo exitoso de la formulación (4-7). Este artículo discute algunos de los problemas involucrados y describe una estrategia para abordarlos. Para aclarar las abreviaturas en el texto, MCC se refiere a Avicel PH105; CP es Hiviswako 104; y PVP es Providone K90.





Pensar estratégicamente
El uso de DoE acelera el desarrollo de la formulación, pero se requiere más y más es posible si se piensa estratégicamente sobre el desarrollo de la formulación.

A lo largo de los años, se ha reconocido que la experimentación es más eficaz cuando se aborda con una estrategia en mente. Para ser eficaz, cualquier estrategia debe reconocer que el diseño o secuencia de diseños debe coincidir con el ambiente experimental; que la experimentación sea secuencial y que las herramientas de DoE deben estar integradas en la estrategia además de enlazadas y secuenciadas para guiar al experimentador.

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