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Cuatro retos para la liberación pulmonar de fármacos

APIs, Excipientes y Manufactura 2017
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS




Vince Russell

La liberación de fármacos por vía pulmonar se está utilizando cada vez más. Cuando se desarrollan fármacos pulmonares, los químicos farmacéuticos deben considerar la absorción del fármaco, control del tamaño de partícula, modelos de toxicología adecuados y conformidad del paciente. El autor revisa los temas específicos para el desarrollo de fármacos diseñados para la liberación pulmonar, y considera cómo -con los conocimientos y la experiencia adecuados- estos desafíos pueden ser superados.

Las enfermedades respiratorias como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis pulmonar idiopática se encuentran entre los desafíos sanitarios más graves y generalizados a los que se enfrenta el mundo desarrollado, representan más de 400,000 muertes en la Unión Europea, equivalente al 8% de la cifra total de mortalidad (1). Estas cifras destacan la creciente necesidad de tratamientos innovadores y eficaces. La liberación de fármacos por vía pulmonar, está recibiendo una mayor atención como un medio no invasivo para el tratamiento local de una amplia gama de enfermedades pulmonares mayores; sin embargo, esta vía de administración plantea desafíos adicionales para los químicos farmacéuticos y formuladores.

Desafiando la sabiduría convencional del diseño de fármacos
Los pulmones tienen la capacidad de distribuir rápidamente compuestos al sistema circulatorio; el oxígeno se transporta al torrente sanguíneo y se expulsa como dióxido de carbono en cada respiración.
 
Pero cuando se tratan enfermedades respiratorias con objetivos extracelulares, es vital que los fármacos de acción tópica permanezcan y actúen dentro de los pulmones. La absorción en el cuerpo puede causar efectos secundarios significativos, como aquellos que afectan al sistema digestivo, cardiovascular y nervioso central, dependiendo del mecanismo del fármaco administrado, así como de los efectos fuera del objetivo. Este desafío no concuerda con el objetivo del diseño de fármacos comúnmente administrados por vía oral, donde los químicos farmacéuticos tienen como objetivo modificar las propiedades químicas de un API para mejorar la absorción y la biodisponibilidad dentro del organismo.

Al predecir la aptitud de las moléculas como fármacos administrados por vía oral, a menudo los químicos farmacéuticos consideran un conjunto de cuatro acercamientos para predecir la absorción en el intestino, conocida como la regla de cinco de Lipinski. Las reglas de Lipinski establecen que un medicamento oralmente activo no debe tener más de un incumplimiento de los siguientes criterios:

  • Una masa molecular inferior a 500 Dalton
  • Un coeficiente de partición (log P) octanol-agua no mayor a cinco
  • No más de cinco donadores de enlaces de hidrógeno
  • No más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno.

Pero para objetivos extracelulares luminales, para desarrollar APIs que se transporten menos fácilmente fuera de los pulmones, es necesario usar moléculas que desafíen estas reglas. Por ejemplo, los compuestos más grandes son menos capaces de atravesar la barrera epitelial, lo que significa que serán menos fáciles de absorber en el torrente sanguíneo. Del mismo modo, los APIs menos lipofílicos encontrarán más difícil penetrar en el recubrimiento de las vías respiratorias, permaneciendo en el sitio de acción durante más tiempo.

Para minimizar la exposición sistémica, nuevamente es importante ir en contra del pensamiento convencional de diseño de fármacos oralmente activos. Desarrollar fármacos que no se absorban fácilmente en el intestino, que puedan estar fuertemente unidos a proteínas plasmáticas y/o metabolizarse y excretarse rápidamente, tendrá más éxito al limitar el potencial de efectos secundarios del tratamiento.

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