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Selección de tecnología apropiada para mejorar la biodisponibilidad oral

FORMULACIÓN



Michael Morgen, Michael Grass y David Vodak

La formulación basada en modelos, así como metodologías de selección de tecnologías, facilitan el rápido desarrollo de productos.

U
n gran porcentaje de nuevas entidades químicas (NEQ) tienen propiedades fisicoquímicas que requieren formulaciones habilitantes para lograr una biodisponibilidad oral aceptable y la eficacia terapéutica asociada. Debido a la creciente necesidad de formulaciones habilitantes, se han desarrollado y comercializado varias nuevas tecnologías de liberación de fármacos. Sin embargo, aunque se ha establecido la prioridad comercial de una serie de tecnologías habilitantes, se requiere una gran experiencia para identificar y aplicar la tecnología más adecuada a un determinado candidato a fármaco.

Ha habido un énfasis reciente en la evaluación eficiente de la seguridad y la eficacia de los compuestos en estudios preclínicos y clínicos tempranos para ahorrar tiempo, dinero y recursos. Para las NEQ que requieren formulaciones habilitantes, la identificación y el desarrollo de la formulación se basan en una comprensión clara de la fisiología del tracto gastrointestinal (GI); las propiedades fisicoquímicas de la molécula del fármaco; y el perfil del producto deseado (TPP, por sus siglas en inglés), que incluye dosis, perfil farmacocinético óptimo y forma farmacéutica final preferida. Con este conocimiento, los desafíos técnicos clave asociados con el candidato a fármaco pueden abordarse de una manera temprana durante el desarrollo de la formulación.

Además de la mejora de la biodisponibilidad (MDB), muchos TPPs también requieren tecnologías de liberación modificada (LM) o de liberación dirigida al tracto GI. La liberación específica al sitio del tracto GI puede desearse para evitar la exposición del API al ambiente gástrico para limitar la degradación catalizada por ácido, maximizar la exposición en el intestino delgado para tratamientos de acción local o liberar API solubilizado en el intestino durante un período prolongado de tiempo para lograr un perfil farmacocinético óptimo. Las moléculas antivirales a menudo se dosifican con un inhibidor del citocromo P450 que actúa como un "refuerzo" farmacocinético. Las combinaciones de dosis fijas (CDF) que requieren MDB y LM son cada vez más comunes para el efecto terapéutico o regímenes de dosificación reducidos. Las formas farmacéuticas diseñadas para grupos específicos de población de pacientes (por ejemplo, pediátricos o geriátricos) también pueden ser necesarias para abordar problemas de dosificación. Al mismo tiempo, lograr un TPP que involucre MDB y LM o entrega dirigida para uno o múltiples APIs, así como desarrollar una formulación robusta que pueda avanzar efectivamente de una manera eficiente, requiere formulaciones innovadoras basadas en modelos mecanísticos.

El desafío de la liberación mecanicista
El primer paso en el desarrollo de la formulación es identificar el desafío técnico que debe abordarse, el cual puede incluir baja solubilidad acuosa, baja permeabilidad, velocidad de disolución lenta, metabolismo o depuración significativos, requisitos para la liberación específica en el sitio del tracto GI y/o la necesidad de maximizar o minimizar la absorción sistémica. La comprensión mecanicista del problema de liberación de medicamentos al principio del programa de desarrollo del candidato, minimiza el retrabajo de la tecnología y la evaluación de la formulación. También dirige la experimentación a aspectos críticos del desempeño de la formulación, la estabilidad o la capacidad de fabricación, lo que aumenta la eficiencia centrándose en los factores más importantes para el avance del compuesto. La experiencia de formulación es crucial para identificar y abordar rápidamente los desafíos de biodisponibilidad. Aprovechando el conocimiento institucional extenso de moléculas con propiedades similares y TPPs en forma de descripciones de propiedades de compuestos y otros modelos físicos, los científicos formuladores, pueden identificar rápidamente los puntos clave de problemas con las NEQ y, por lo tanto, seleccionar mejor los enfoques de formulación que puedan abordar el desafío de formulación particular.



Pruebas in vitro
Modelos de distintos niveles de sofisticación dirigen la selección de tecnología y formulación para aplicaciones de liberación de fármacos. Los modelos simples incluyen guías basadas en grandes y diversos conjuntos de datos históricos de moléculas que han sido formuladas con éxito. Dichas guías se pueden usar para identificar puntos de partida de formulación utilizando el conocimiento generado para moléculas y formulaciones similares. Los modelos mecanicistas cuantitativos incluyen estimaciones de dosis máximas absorbibles (DMA) basadas en unas pocas propiedades moleculares fácilmente comprobables que pueden usarse al inicio del desarrollo para obtener estimaciones iniciales de la absorción. Para programas en etapas posteriores de desarrollo, se pueden usar modelos matemáticos más detallados basados en un mayor número de propiedades físicas fundamentales del fármaco y la formulación, para refinar predicciones de características de desempeño relativas o absolutas, como porcentaje de absorción de dosis o perfiles farmacocinéticos. El mejor uso de las pruebas in vitro es generar parámetros físicos clave utilizables como introducción a estos modelos mecanísticos para identificar los pasos limitantes de la velocidad de absorción, las formulaciones en orden jerárquico para el análisis de sensibilidad de parámetros y/o comprender el impacto de una propiedad clave sobre el desempeño, la capacidad de fabricación o la estabilidad.

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