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Métodos para identificación de datos fuera de tendencia en los parámetros del análisis de estabilidad—Parte I: Gráficas de control de regresión

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Máté Mihalovits y Sándor Kemény

La regulación de los estudios de estabilidad farmacéutica aún carece de técnicas universalmente aceptadas con respecto a la identificación de datos fuera de tendencia. Se han sugeridos tres métodos para identificar datos fuera de tendencia en estudios de estabilidad farmacéutica: las gráficas de control de regresión, el método por punto de tiempo y las gráficas de control de pendiente. En la parte I de esta serie de artículos, se investiga el método de gráfica de control de regresión y se sugiere un enfoque mejorado. El método se ilustra utilizando datos reales. En la Parte II, se discutirán el método por punto por tiempo y el método de control multivariado.

D
urante los estudios de estabilidad realizados en la industria farmacéutica, se obtienen perfiles de estabilidad para lotes midiendo el cambio de ciertos atributos de las preparaciones farmacéuticas a lo largo del tiempo. Las muestras de los lotes se mantienen en ciertas condiciones (p. ej., temperatura, humedad) durante el tiempo del estudio y se miden en ciertos momentos. El propósito de los estudios de estabilidad es establecer la vida útil de los productos. En el registro del medicamento, el método para registrar el perfil de estabilidad está regulado por el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) (1). El mismo método se puede usar para controlar los procesos de producción en curso.

Cierta variación en los datos puede explicarse por la incertidumbre. Las desviaciones más grandes se consideran resultados fuera de tendencia (OOT, por sus siglas en inglés). OOT debe distinguirse de fuera de especificación (OOS, por sus siglas en inglés); lo último significa que el resultado está fuera del rango permitido dado por la especificación. Tal como lo señalaron los equipos de expertos en estadística y estabilidad de Química, Manufactura y Controles de la Industria Farmacéutica y Fabricantes de Norteamérica (PhRMA CMC, por sus siglas en inglés) (2), "Los procedimientos descritos para detectar resultados OOT pueden ser vistos como una alarma o sistema de alerta, que demuestren que algún tipo de acción es necesaria. En otras palabras, en cada punto de tiempo que se recopila, uno debe determinar si el resultado está de acuerdo con lo que se espera y, de no ser así, tomar las medidas adecuadas.”

Un resultado de estabilidad en un punto de tiempo individual puede no seguir la tendencia esperada de dos maneras: en comparación con lotes anteriores o con respecto a resultados previos recopilados del lote observado. Se debe detectar tan pronto como sea posible el fenómeno OOT, ya que estos resultados indican errores en el proceso de producción o en la medición analítica. Si se detecta un punto OOT, uno debe encontrar la fuente del error y arreglarlo. Se pueden requerir acciones adicionales si se determina que el problema esta con el proceso de producción.

Los equipos de expertos en estadística y estabilidad de PhRMA CMC iniciaron un diálogo para construir un sistema, respaldado por cálculos estadísticos, para identificar los resultados OOT en las mediciones de estabilidad (2). Los métodos sugeridos en este artículo semanal de 2003 fueron respaldados por cálculos ejemplificados en un artículo de Torbovska y Trajkovic-Jolevska (3). Además, en un artículo posterior publicado en 2005, los equipos de expertos en estadística y estabilidad de PhRMA CMC sugirieron métodos estadísticamente menos eficientes, pero más fáciles de usar (4). En este artículo, los autores se refieren al método del gráfico de control de regresión, descrito en la referencia 2 y utilizado en la referencia 3, e intentan refinar el método. La cantidad de principio activo (valoración) del producto farmacéutico se usó como ejemplo, pero el método presentado se puede usar para cualquier otro atributo que siga una tendencia lineal con respecto al tiempo.

Detección de resultados OOT
Los equipos de expertos en estadísticas y estabilidad de PhRMA CMC (2) describen e ilustran tres métodos:

  • Método de gráfico de control de regresión.
  • Método por punto de tiempo.
  • Método de gráfico de control de pendiente.

En el método del gráfico de control de regresión, los datos se comparan dentro de un lote, mientras que, en el método de punto por tiempo, los datos se comparan con datos históricos de lotes anteriores en el mismo punto de tiempo. En el método de gráfico de control de pendiente, una característica (la pendiente) del perfil de estabilidad del lote analizado se compara con la de los lotes anteriores.

El criterio técnico es la comparación de un valor con un intervalo estadístico. Se utilizan tres tipos de intervalos estadísticos: confianza, predicción y tolerancia. Los usuarios a veces se confunden sobre qué intervalo debe usarse en ciertas situaciones (5).

El intervalo de confianza es el rango en el cual un parámetro (p. ej., el valor esperado) ocurre con una cierta probabilidad. El intervalo de predicción es el rango en el cual se encontrará una observación futura con alguna probabilidad especificada. El rango de tolerancia contiene una parte especificada de observaciones futuras (contenido) con una cierta probabilidad (confianza). Hay una conexión entre los dos últimos intervalos: un intervalo de predicción que contiene una única observación futura con una probabilidad de 1-alfa es equivalente a un intervalo de tolerancia que contiene, en promedio, una proporción 1-alfa de la población (6). Calcular el intervalo de confianza y predicción es sencillo; se encuentra en los libros de texto estándar y se enseña en cursos de estadística básica. El intervalo de tolerancia es más difícil de calcular y, a veces, solo hay métodos aproximados disponibles.

El intervalo se caracteriza por su probabilidad de aceptación. Para la ingeniería de calidad, generalmente se usa un nivel de confianza del 99.73% en las tablas de control usadas. Esta puede no ser la elección correcta en el análisis OOT de los estudios de estabilidad. Cuanto mayor es el nivel de confianza, menor es la posibilidad de identificar datos como OOT mientras que en realidad no es el caso (p. ej., error de tipo I, "alarma de falso positivo"), a la vez que aumenta la posibilidad de aceptar datos OOT como no-OOT (p. ej., error de tipo II, "caso de falso negativo"). Sin embargo, esta última probabilidad no se establece explícitamente. En la industria farmacéutica (y también desde un punto de vista regulatorio), el error de tipo II (no darse cuenta que los datos son realmente OOT) presenta una amenaza más seria, pero dichos errores pueden evitarse si se disminuye el nivel de confianza. En este artículo se usa un nivel de confianza del 95%.

Identificación de datos OOT por el grafico de control de regresión
Una característica de identificar el fenómeno OOT en estudios de estabilidad es que de cualquier manera hay una tendencia en los datos, ya que los atributos cambian con el tiempo debido a los cambios químicos y físicos y los valores OOT se deben establecer en función de esta tendencia obvia. En este método, se usa un modelo de línea recta, sin embargo, la suposición de linealidad de un perfil de estabilidad se debe justificar.

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