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Oportunidades con cápsulas de gelatina blanda

FORMULACIÓN



Adeline Siew, PhD

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma farmacéutica popular entre los pacientes, pero también proporcionan una cantidad de beneficios de manufactura con respecto a las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido.

La industria farmacéutica está dominada principalmente por formulaciones basadas en tabletas, pero las capsulas de gelatina blanda están ganando una amplia aceptación como forma farmacéutica preferida. "Las cápsulas de gelatina blanda son una forma farmacéutica popular en el mercado del cuidado de la salud del consumidor debido a sus beneficios únicos, como la facilidad para deglutir y un inicio de acción más rápido con respecto a las formulaciones de tabletas," dice Kaspar van den Dries, director sénior de ciencias de la formulación, formas farmacéuticas sólidas y cápsulas blandas en Patheon, parte de Thermo Fisher. "Estas son consideraciones importantes para los pacientes cuando eligen un tratamiento para el dolor o las alergias." También señala que una formulación en capsulas de gelatina blanda puede usarse para los enfoques de gestión del ciclo de vida de los medicamentos recetados, genéricos y de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés), para los casos en los cuales las tecnologías de cápsulas de gelatina blanda se pueden usar para generar versiones mejoradas de medicamentos ya existentes.

"En el mercado del cuidado de la salud del consumidor, hay muchos ejemplos de historias de éxito de capsulas de gelatina blanda. Los compuestos como ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco, cuando se formulan en cápsulas de gelatina, tienen un mejor desempeño, lo cual es un aspecto importante para los pacientes," resalta van den Dries. "Otro ejemplo es el ibuprofeno masticable, una formulación en capsulas gelatina blanda diseñada específicamente para pacientes que tienen dificultad para deglutir. Este producto fue lanzado a través de un enfoque de gestión del ciclo de vida para los productos existentes en suspensión para niños y ha sido bien recibido en el mercado europeo."

Según van den Dries, es cada vez más difícil y complejo desarrollar nuevos compuestos, especialmente con la mayoría de los compuestos principales en la cartera de desarrollo farmacéutico con problemas de solubilidad y biodisponibilidad. "En este caso, una formulación basada en lípidos en una cápsula de gelatina blanda puede proporcionar avances significativos al mejorar la biodisponibilidad de estos compuestos y aumentar la posibilidad de obtener pruebas de concepto para estas moléculas," explica.

"Las capsulas de gelatina blanda siguen siendo la formulación más popular para mejorar la biodisponibilidad, en comparación con otros enfoques de solubilización como secado por aspersión, extrusión por fusión en caliente o reducción del tamaño de partícula," dice van den Dries, destacando que la mayoría de los productos aprobados hasta la fecha son formulaciones basadas en lípidos. "Las cápsulas blandas basadas en formulaciones lipídicas hacen uso de las vías digestivas del cuerpo. Por lo tanto, este enfoque es una ruta bien establecida para mejorar la biodisponibilidad, pero a veces se omite o se considera un riesgo clave en el desarrollo, principalmente debido a las presiones de tiempo y costo en el desarrollo inicial, ya que las empresas no quieren gastar desarrollo temprano cuando la probabilidad de éxito es aún baja. Los formuladores experimentados y la alta gerencia responsable de estos compuestos conocen estos riesgos y las opciones para reducirlos. Sin embargo, dado que no todas las empresas tienen la experiencia interna o los conocimientos técnicos sobre tecnologías de capsulas blandas, aún aparecen programas con formulaciones subóptimas, que podrían haberse mitigado al considerar las formulaciones en capsulas de gelatina blanda al inicio del desarrollo."

También hay otras áreas donde se están considerando formulaciones en cápsulas de gelatina blanda, observa van den Dries. "Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden proporcionar una exposición reducida a compuestos muy potentes (ya que no hay polvos que intervengan durante el proceso de fabricación) y una uniformidad mejorada para APIs en dosis bajas en comparación con las tabletas," dice.

Cápsulas de gelatina blanda contra cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido
En términos del proceso de fabricación, las cápsulas blandas proporcionan una serie de beneficios sobre las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido. "Las cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido se producen a través de un proceso de dos pasos. El primer paso es llenar una de las dos tapas de gelatina dura con líquido y el segundo paso es la unión posterior de estas piezas. Los lotes a pequeña escala se producen usando un tipo de equipo diferente del que se utiliza para hacer lotes a escala comercial," explica van den Dries. "Por el contrario, la producción de cápsulas de gelatina blanda, tanto para lotes a gran escala como a pequeña escala, se puede hacer en el mismo equipo sin necesidad de juntarlas. Esta flexibilidad proporciona ventajas de costo significativas, tanto en el precio unitario como en los costos totales de desarrollo. Además, una formulación en capsulas de gelatina blanda es más versátil. Al cambiar la composición del relleno o el material del gel, puede obtener una formulación masticable y gomosa que hace que el medicamento sea fácil de ingerir para niños o personas que tienen dificultad para deglutir (por ejemplo, ancianos). Con las capsulas de gelatina blanda, también hay oportunidades para crear una formulación de liberación entérica, o incluso una formulación de liberación controlada, disuasoria del abuso. Todas estas formulaciones se pueden producir en el mismo equipo. A nivel mundial, hay más capacidad disponible en la manufactura de cápsulas blandas que la disponible para cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido, lo que proporciona más flexibilidad en la cadena de suministro de los productos.

Reuniendo los beneficios de las formulaciones basadas en lípidos y administración de fármacos de liberación modificada.


Los sistemas basados en lípidos con perfiles de liberación modificada presentan oportunidades interesantes para los desarrolladores de fármacos. "Por un lado, las formulaciones basadas en lípidos proporcionan beneficios tales como solubilidad y mejora de la permeabilidad, modulación del transportador, exclusión de los efectos de los alimentos, reducción de la variabilidad intra e inter paciente, mayor carga de API y se evita la liberación precipitada de la dosis." observa Julien Meissonnier, vicepresidente de Ciencia y Tecnología en Catalent. "Por otro lado, con la liberación prolongada o sostenida del fármaco, la frecuencia de administración puede reducirse; las concentraciones mínimas y máximas del fármaco en la sangre se atenúan, lo que optimiza la efectividad terapéutica y minimiza los efectos adversos dependientes de la concentración."

Meissonnier explica que, en algunos casos, los enfoques convencionales para el envió de fármacos de liberación modificada pueden resultar difíciles debido a los desafíos fisicoquímicos y farmacocinéticos planteados por los compuestos del fármaco. "Por ejemplo, la mayoría de los API en la cartera de desarrollo en la actualidad son poco solubles o poco permeables, y algunos tienen puntos de fusión bajos. Cuando la tecnología de formulación no aborda adecuadamente estos desafíos fisicoquímicos, a menudo resulta en efectos positivos exagerados con los alimentos, que cuando se combinan con un estrecho margen terapéutico, pueden desencadenar un riesgo potencial para el paciente, con el riesgo una potencial liberación abrupta de dosis," dice. "Las formulaciones de liberación modificada basadas en lípidos en cápsulas de gelatina blanda pueden abordar estos desafíos. Para compuestos poco solubles, las formulaciones basadas en lípidos promueven la solubilización a lo largo del tracto gastrointestinal; mientras que, para los compuestos poco permeables, los sistemas basados en lípidos facilitan el transporte transcelular o paracelular explotando la vía de asimilación de lípidos, así como la absorción potencial a través de las vías linfáticas. Los excipientes lipídicos pueden usarse para modular el transportador y el metabolismo pre-sistémico. Todos estos mecanismos dan como resultado una mayor exposición al fármaco, una reducción de la variabilidad intra e inter paciente y la eliminación de los efectos de los alimentos," explica. "Además, la liberación abrupta de dosis se puede eliminar con sistemas de matriz basada en lípidos."

La forma farmacéutica de elección para una formulación de liberación modificada basada en lípidos es una cápsula blanda. "Las cápsulas blandas son la forma farmacéutica comprobada para formulaciones basadas en lípidos," dice Meissonnier. "Tienen buena capacidad de desarrollo y manufactura. Son compatibles con una amplia gama de excipientes y formulaciones lipídicas líquidas y semisólidas. Además, las cápsulas blandas no comprometen el rendimiento del relleno a base de lípidos."

Según Meissonnier, hay varias maneras de modificar la liberación de principios activos a través del relleno basado en lípidos o la carcasa de la cápsula blanda. "Mientras se pueden diseñar cápsulas blandas grandes, la tendencia es aprovechar las cápsulas de gelatina blanda multiparticuladas para reducir aún más la variabilidad. Estas cápsulas de gelatina blanda pueden diseñarse para tener un núcleo sólido de matriz lipídica que extienda la velocidad de liberación a través de un proceso de difusión por erosión. La otra opción es una cápsula de gelatina blanda recubierta con película con un relleno líquido donde el perfil de liberación del fármaco se facilita usando perlas recubiertas y controlado por la naturaleza del polímero de recubrimiento."

Meissonnier cita un caso práctico en el que se desarrolló una formulación de liberación prolongada basada en lípidos utilizando la tecnología de cápsula de gelatina blanda OptiShell de Catalent. La formulación fue aprobada por la FDA en 2016.

"Este es el primer tratamiento aprobado por la FDA que utiliza la tecnología de cápsula de gelatina blanda OptiShell para ofrecer una formulación semisólida de liberación prolongada en formato de capsula blanda," dice Meissonnier. "Los ingredientes activos se utilizan para aumentar los niveles de vitamina D, pero las concentraciones máximas o los 'aumentos repentinos' de la concentración de 25-hidroxivitamina D3 inducen la expresión de la subfamilia 24 de la enzima metabolizadora citocromo P450, lo que resulta en una menor actividad que disminuye la inhibición de la hormona paratiroidea." explica. "El control de la liberación del fármaco mantiene la concetración de 25-hidroxivitamina D3 en la sangre por encima de 30 ng/mL, evitando concentraciones máximas que dan lugar a una actividad menor. Además, la disminución gradual de 25-hidroxivitamina D3 podría proporcionar un mantenimiento más predecible de la concetración sérica por debajo del límite superior de seguridad poco definido de aproximadamente 100 ng/mL, lo que permite una dosificación más uniforme."

El sistema de liberación controlada del producto es una matriz semisólida basada en lípidos y, según Meissonnier, "las matrices basadas en lípidos, en las que el fármaco se dispersa/disuelve homogéneamente, son el sistema de elección para los compuestos potentes de dosis baja. La tecnología de cápsula blanda OptiShell de Catalent utiliza un proceso de llenado en caliente controlado con precisión para encapsular la matriz basada en lípidos, proporcionando rendimiento de uniformidad de contenido por encima de las formas sólidas orales estándar. Agrega que la composición patentada de la cubierta puede manejar la encapsulación de formulaciones a alta temperatura, semisólidas y altamente viscosas. También puede manejar formulaciones de elevado pH.

-Adeline Siew, PhD

Prueba de resistencia al estallido
Las cápsulas de gelatina blanda son sistemas dinámicos donde las composiciones del relleno y la carcasa, la union de relleno-carcasa y los parámetros del proceso pueden tener una influencia sustancial en la integridad del gel blando, destaca Melanie Bayarri, científica de desarrollo de formulaciones en Patheon, parte de Thermo Fisher Scientific. Ella observa que, con el aumento de los requisitos de calidad, existe la necesidad de que los fabricantes farmacéuticos se concentren en tomar decisiones inteligentes al principio del programa de desarrollo. "La prueba de resistencia al estallido es una técnica importante para respaldar las elecciones de formulación y proceso a lo largo de todo el desarrollo del producto Softgel. Es un método establecido para evaluar la robustez de las cápsulas blandas," dice.

"Se realiza con un probador de capsulas de gelatina blanda Dr. Schleuniger Pharmatron 400 N modelo 6D (SG). El aparato es similar a un probador de tabletas y cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, Capítulo 2.9.8 y el Capítulo General <1217> de la Farmacopea de los Estados Unidos. Es fácil de operar," explica Bayarri. "Una muestra de capsula de gelatina blanda se coloca individualmente entre dos abrazaderas que la comprimen a una velocidad fija de 2.5 mm/segundo hasta que estalla la muestra o hasta la fuerza máxima de 400 N. Se registra la fuerza (en N) requerida para estallar la muestra y en caso la cápsula de gelatina blanda no estalle, el resultado se señala como >400N," dice ella.

"La evaluación de la resistencia de las cápsulas de gelatina blanda no solo se basa en la cantidad de explosiones y la fuerza soportada antes de la explosión, sino también en la flexibilidad relativa de la carcasa ya que el aparato registra el diámetro (mm) de las cápsulas blandas antes de la compresión y a la máxima compresión," Destaca Bayarri. "Usando esta prueba, podemos evaluar la influencia de los parámetros críticos sobre la robustez de la cápsula blanda relacionada con el diseño de la formulación (por ejemplo, formulación de relleno, formulación de gel, interacción de relleno), diseño de proceso (por ejemplo, diseño de matriz, grosor de cinta, dureza y tiempo de secado) y temperatura de almacenamiento."

"Durante el desarrollo del producto, evaluamos la robustez de la cápsula de gelatina blanda utilizando la prueba de resistencia al estallido y hemos podido establecer una buena correlación entre los resultados de la prueba de resistencia al estallido y el desempeño del producto," dice Bayarri. Según ella, los datos generados se utilizan para apoyar la selección de:

  • Formulación de carcasa adecuada para un producto en particular.
  • Los parámetros de proceso más adecuados, como el diseño del troquel, para una combinación específica de relleno y cubierta
  • El rango óptimo deseado de dureza del producto, equilibrando la actividad del agua (relacionada con la seguridad microbiológica) con la dureza y el tiempo de secado que impactan en la robustez de la carcasa.

"La prueba de resistencia al estallido es útil para establecer parámetros de formulación y de proceso que no solo garanticen un rendimiento óptimo del producto durante la vida útil, sino que también que garanticen que el producto resistirá las tensiones físicas que pueden ocurrir durante las actividades de empaque y transporte," resume Bayarri.

Jill Wechsler es la editora en Washington de Pharmaceutical Technology, 7715 Rocton Ave., Chevy Chase, MD 20815, jillwechster7@gmail.com.

Referencias
1. EDQM, Ph. Eur., Chapter 2.9.8 (EDQM, Strasbourg, France, 2016). p. 313.
2. USP, USP General Chapter <1217> USP32–NF27 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2007), p. 726. 
PT

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