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Determinación de EDP dérmica para productos farmacéuticos

IMPUREZAS ELEMENTALES



Guy Bouvier, Amandine Gras, Jean-Guy Boiteau, Anne-Pascale Luzy y Jean-Pierre Etchegaray

Los autores ofrecen recomendaciones para la exposición diaria permitida y los límites de concentración de impurezas elementales para productos farmacéuticos dérmicos.

La Normativa para Impurezas Elementales (ICH Q3D) de la Conferencia Internacional de Armonización establece las exposiciones diarias permitidas (EDP) en μg/día para evaluar las impurezas elementales (IE) en productos farmacéuticos (PF) administrados por vía oral, inhalatoria o parenteral. La normativa brinda la opción de volver a evaluar la EDP para vías de administración alternativas cuando se respalde con datos, teniendo en cuenta límites de toxicidad específicos para otras vías y diferencias en la absorción. Las diferencias en la absorción entre las vías dérmica y oral son conocidas para varios compuestos (1); por lo tanto, los datos de absorción dérmica pueden permitir reevaluaciones (aumento o disminución) de algunas EDP orales.

Por otro lado, como la piel es el órgano primario en contacto con PF, pueden existir límites de toxicidad específicos para algunas IE y requerirse una EDP dérmica específica (EDPd). Entre los límites de toxicidad específicos de la piel, se ha identificado la sensibilización para algunas IE después del contacto dérmico por exposición ocupacional o por uso de productos cosméticos y domésticos (2-4). Dicha exposición representa un problema de seguridad adicional a considerar en la evaluación de IE en PF dérmicos.

Los autores realizaron un análisis de todas las IE para las que se asignó una EDP oral en la ICH Q3D para identificar diferencias entre las biodisponibilidades orales y dérmicas, siguiendo el trabajo previamente publicado por Tesdale et al. (5) Cuando fue posible, la EDP oral se corrigió por la diferencia entre las absorciones orales y dérmicas para proponer una EDPd específica para el PF tópico. Además, se investigó la sensibilización de la piel para proponer límites mínimos de concentración dérmica (μg/g) para algunas IE en PF.

Los datos suficientes para corregir la EDP oral estaban disponibles solo para algunas IE, sin embargo, el establecimiento de una EDPd puede aumentar la seguridad de los productos dermatológicos. La sensibilización de la piel se ha identificado como una causa de posibles problemas de seguridad para algunas IE. La consideración de los límites de concentración, además de las EDP, puede aumentar la seguridad de las IE en la evaluación de seguridad dérmica general.

Métodos de estudio.
Evaluación de seguridad.
Para cada IE, se realizó una búsqueda bibliográfica de límites de toxicidad abarcando el período de tiempo transcurrido desde el establecimiento de las EDP orales para las IE. Se analizó especialmente la nueva información relacionada con carcinogenicidad, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y toxicidad dérmica, incluyendo la sensibilización.

Determinación de absorción oral y dérmica. La búsqueda bibliográfica exploró el valor de absorción oral para cada IE cuando se administró bajo su forma de sal iónica correspondiente al nivel de efecto adverso no observable (NOAEL, por sus siglas en inglés) en estudios con animales, o al límite máximo de residuos (LMR) en humanos; esta información se usó para calcular la EDP oral. Cuando los rangos de valores se reportaron sin una conclusión definitiva, el valor más bajo reportado -el enfoque más conservador- se utilizó para la biodisponibilidad oral.

La búsqueda bibliográfica también exploró la biodisponibilidad dérmica humana para cada IE. Si no se disponía de datos en humanos, se consideraron los estudios de penetración en piel humana in vitro y, por último, los datos en animales. En general se consideraron todas las formas iónicas y se conservó el valor de penetración más razonable excluyendo los procedimientos de maximización (por ejemplo, oclusión). Para el cromo (Cr), solo se consideró Cr (III); Cr (VI) es altamente inestable y reactivo, y es poco probable que esté presente en un PF.



El porcentaje de penetración dérmica se calculó como la suma de las cantidades recuperadas en el estrato córneo, epidermis, dermis y en el receptor líquido. Los procedimientos de lavado de la piel o remoción de la cinta antes de medir las concentraciones de la piel se consideraron en un análisis caso por caso. Cuando las aplicaciones dérmicas in vitro se realizaron durante más de 24 horas, los resultados se interpretaron con precaución.

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