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Datos fuera de tendencia en el análisis de medidas de estabilidad-Parte II: Método por punto de tiempo y gráficas de control multivariadas

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Máté Mihalovits and Sándor Kemény

En la Parte I de esta serie de artículos, los autores discutieron el método de gráficas de control de regresión para identificar datos fuera de tendencia en estudios de estabilidad farmacéutica. En la Parte II, se investigan el método por punto de tiempo y el método de gráficas de control multivariadas, además se sugieren enfoques mejorados. El método se ilustra usando conjuntos de datos reales.

E
ste artículo es una continuación de la Parte I, en la cual los autores discutieron la identificación de datos fuera de tendencia (OOT, por sus siglas en inglés) en estudios de estabilidad de lotes individuales usando un método de gráficas de control de regresión (1).

Si se toman en cuenta varios lotes, hay dos escalas de tiempo diferentes. La primera es el ciclo de vida dentro de los lotes, que se ha cubierto en la Parte I (1). Las gráficas de control de regresión usan este contexto. La segunda escala de tiempo es el orden de los lotes. Se siguen dos enfoques en la Parte II del artículo. El método por punto de tiempo solamente utiliza el contexto entre los lotes, mientras que el enfoque multivariado usa ambos contextos entre lotes y dentro de los lotes.

En la literatura, se han sugerido dos conceptos estadísticos (2). El primer concepto se basó en la varianza conocida y el valor esperado de distribución de las mediciones. Este método fue referido como el método de Shewhart en la Parte I. Sin embargo, en la situación actual, donde solo está disponible un tamaño de muestra pequeño, no está justificado asumir la varianza conocida y el valor esperado. El segundo método sugerido fue usar el intervalo de tolerancia, pero tampoco es un enfoque adecuado. El intervalo de tolerancia da los límites dentro de los cuales cae una cierta proporción de población y no es relevante para un solo punto de datos. El concepto apropiado que se debe usar cuando se cuestiona una observación única es el intervalo de predicción, usando la distribución t (de Student) (1).

Detección de datos OOT usando el método por punto de tiempo
En este método, el resultado del nuevo lote se compara con puntos de lotes anteriores pertenecientes al mismo punto de tiempo dentro de la vida del lote.

Uso del método por punto de tiempo, propuesta original
El equipo de expertos en estadística y estabilidad de Fabricantes e Investigadores de EUA (PhRMA, por sus siglas en inglés) (2) sugieren calcular el intervalo de tolerancia con ± ks límites alrededor del promedio de datos de lotes anteriores en el mismo punto de tiempo. Se puede encontrar k a partir de tablas o calculándola con aproximaciones. Si los nuevos datos caen fuera del intervalo perteneciente al respectivo punto de tiempo, son OOT. Junto con el intervalo de tolerancia, Torbovska y Trajkovic-Jolevska (3) calcularon los límites de control de Shewhart descritos anteriormente (asumiendo un valor esperado conocido y la varianza), basándose en el estadístico z (distribución normal).

Uso sugerido del uso por punto de tiempo
En el caso del método por punto por tiempo, ni el intervalo de Shewhart ni el intervalo de tolerancia son los intervalos adecuados para usar. Como se explicó anteriormente, el intervalo de predicción se determinará con una distribución de t de Student.

La Ecuación 1 proporciona la forma de calcular el intervalo de predicción:



Donde yi , es el promedio de los datos de referencia que pertenecen al i-ésimo punto de tiempo, y*i son los nuevos datos medidos en el i-ésimo punto de tiempo, Sy(i)es la desviación estándar muestral de los datos de referencia que pertenecen al i-ésimo punto de tiempo, y n es el número de datos de referencia en el i-ésimo punto de tiempo (número de lotes históricos). t(α/2) es el valor crítico de la distribución t de Student de una sola cara a nivel de α/2 con (n-1) grados de libertad. Si se cumple la desigualdad, es decir, que y*i este dentro del intervalo, los datos se aceptan, de lo contrario son OOT. En este método, se utilizó un nivel de significancia de 5% en lugar del nivel de 0.27%, el cual es aceptado para aplicaciones de ingeniería de calidad, como se discutió en el método de Shewhart en la Parte I (1). La razón de esta elección es mantener el nivel de error de tipo II suficientemente bajo. Se produce un error de tipo II cuando la hipótesis nula es falsa, pero equivocadamente no se rechaza.

El cálculo se puede mejorar utilizando la desviación estándar combinada. Para este propósito, se debe probar que las variaciones de error en diferentes puntos de tiempo son iguales, lo que puede ser probado con las pruebas de Bartlett y Levene, por ejemplo. Para los datos de los autores, se acepta la hipótesis de la homogeneidad de las varianzas (los detalles de las pruebas no se muestran aquí). La varianza de la muestra agrupada (Sp) se calcula con la Ecuación 2 como sigue:



donde p es la cantidad de puntos de tiempo.

Además, se debe usar un nuevo valor de t(α/2) en los cálculos, ya que los grados de libertad de la desviación estándar se cambian de (n-1) a p(n-1).

Para fines ilustrativos, también se calculan los límites de Shewhart (α = 0.05), los límites de confianza (α = 0.05) y los límites de tolerancia (P = 0.99, γ = 0.95) junto con los límites de predicción. Exceptuando a los límites de predicción, ninguno de estos límites es apropiado para usar en la situación actual. Estos límites se discuten en detalle a continuación.

Los límites de Shewhart pueden calcularse mediante la Ecuación 3:



donde σY es la varianza supuesta, equivalente a sy. Una vez que se ha asumido la varianza conocida, ya no hay posibilidad de agrupar los datos. Sin embargo, uno puede usar la desviación estándar combinada como un sustituto de σy. Se asume erróneamente que este último valor es conocido debido al pequeño tamaño de la muestra. Cuando la varianza estimada combinada es sustituida, se considera que σy es igual a sp.

Los límites de confianza se pueden calcular mediante la Ecuación 4:



Para los cálculos con desviación estándar combinada, Sp se sustituye por Sy en la Ecuación 4 y se obtiene un nuevo valor de tα/2 con grados de libertad de sp2.

Los límites de tolerancia se pueden calcular mediante la Ecuación 5:



Para calcular el factor de tolerancia (k1), se podrían usar diferentes aproximaciones. Howe (4) sugiere la siguiente fórmula (Ecuación 6):



Esta aproximación se recomienda si



 

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