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Pruebas de impurezas

FORMULACIÓN DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS



PhD Adeline Siew

Los expertos comparten ideas sobre los diversos métodos utilizados para el análisis de pureza e impurezas de proteínas terapéuticas.

Las impurezas pueden tener un impacto negativo en la estabilidad, seguridad y eficacia de las proteínas terapéuticas. “Los agregados son un problema particular, ya sea en forma de dímeros/oligómeros solubles o en forma de partícula subvisible” señala Jay Kang, director de desarrollo analítico y de formulación en Patheon, parte de Thermo Fisher Scientific. “Está bien documentado que incluso una pequeña cantidad de agregados puede causar una reacción inmunogénica significativa y a veces que pone en peligro la vida.

"Las impurezas pueden interactuar con la proteína terapéutica de una manera que bloquea y/o compromete la actividad y la potencia de la proteína terapéutica in vivo, y, por lo tanto, reduce su eficacia", explican Michael Sadick, científico principal en Catalent Biologics Analytical Services y Michael Merges director de crecimiento estratégico, en Catalent Biologics. "Por otro lado, la impureza puede exacerbar o mejorar la actividad biológica de la proteína terapéutica de forma descontrolada, lo que lleva a efectos adversos. Algunas impurezas (especialmente las proteínas de la célula hospedera) pueden agregar un comportamiento inmunoestimulante o adyuvante además del efecto terapéutico, lo que hace que el paciente genere anticuerpos o inmunidad mediada por células contra la proteína”.

"Las proteínas de la célula hospedera extraídas conjuntamente con la proteína terapéutica pueden contener enzimas como oxidasas y lipasas que degradarán la proteína con el tiempo, afectando la estabilidad del producto", agrega Niall Dinwoodie, jefe de planta en Edinburgh biologics en Charles River Labs (CRL). "Otras proteínas de la célula hospedera y agentes de unión trasladados desde columnas de purificación pueden imitar la acción de la proteína terapéutica en las pruebas, lo que conduce a una mala formulación del producto fuera del margen terapéutico".

Según Dinwoodie, algunas impurezas tienen efectos menos dañinos, pero aún pueden hacer que el efecto terapéutico sea inaceptable. "Por ejemplo, concentraciones trazas de materiales rápidamente oxidables causan un cambio de color significativo", dice. "Históricamente, la contaminación con pequeñas cantidades de metales era un problema que llevaba a la agregación de proteínas terapéuticas, lo cual puede causar cambios significativos en la eficacia, pero la comprensión de los fenómenos ha conducido a procesos de producción mejores y libres de metales".

En general, las impurezas provienen de dos fuentes principales, observa Bérangère Tissot, gerente general en SGS Life Sciences, en West Chester, Pennsylvania: impurezas relacionadas con el producto e impurezas relacionadas con el proceso. "Las impurezas relacionadas con el producto pueden categorizarse como variantes del producto, y corresponden básicamente a cualquier modificación no deseada de la secuencia de aminoácidos de la proteína o modificaciones postraduccionales," destaca ella. "Las variantes también incluyen formas de las proteínas terapéuticas en solución que son diferentes del producto farmacéutico deseado (es decir, diferente conformación o estado de agregación). También pueden identificarse como una forma derivada de la proteína terapéutica, que posee una actividad biológica superior o inferior a la del producto farmacéutico".

El segundo tipo de impurezas está relacionado principalmente con los procesos de producción, dice Tissot. Dinwoodie agrega que los materiales utilizados en el proceso de producción para apoyar el crecimiento celular, extraer y purificar la proteína terapéutica, deben eliminarse de la forma farmacéutica final. "Las cantidades residuales de estos materiales se pueden transferir a lo largo del proceso de producción para convertirse en impurezas en la forma final," señala. "Los ejemplos incluyen agentes de crecimiento selectivo, surfactantes, agentes de unión de la columna de purificación y agentes de inactivación viral".

"El uso de células y medios de crecimiento en el proceso de producción también presenta riesgos de agentes adventicios, tales como virus ingresando al sistema de producción," dice Dinwoodie. "Si bien la eliminación o inactivación de estos agentes se considera en la validación del proceso de producción como un problema de seguridad en lugar de probarse en el producto final como un problema de calidad, estos agentes también pueden considerarse impurezas en el producto".

Las impurezas relacionadas con el proceso y el producto deben monitorearse y controlarse cuidadosamente en la producción de proteínas terapéuticas. En esta discusión, los expertos de la industria comparten ideas sobre los diversos métodos utilizados para el análisis de pureza e impurezas de las proteínas terapéuticas.

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