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Formulación de productos tópicos que contienen microorganismos vivos como principio activo

FORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS TÓPICOS



Jason Carbol, Pia Isabel Tan, Yug Varma y David W. Osborne

Los casos prácticos comparan las pruebas de eficacia de conservadores para formulaciones tópicas con principios activos probióticos.

En los últimos años, muchos productos tópicos con probióticos para cuidado personal han sido lanzados al mercado (1). En una revisión de agosto de 2016 de Dermatology Times (2), la dermatóloga Patricia Farris concluyó: "Los estudios revisados sugieren que los prebióticos tópicos, los probióticos y los lisados de células bacterianas proporcionan beneficios demostrables para la piel... Hasta este momento, parece ser que se requieren más estudios para determinar si estos productos realmente valen la pena.” Estas revisiones científicas rápidamente señalan que los resultados de los ensayos clínicos bien diseñados y con vehículos bien controlados no están generalmente disponibles para semisólidos tópicos que contienen microorganismos vivos. Una razón por la cual las terapias de probióticos tópicos no han avanzado más allá del "entorno regulatorio de vigilancia posterior a la comercialización" de productos de cuidado personal al "entorno regulatorio de aprobación de nuevos fármacos" de ensayos clínicos controlados, es la dificultad para conciliar los requisitos microbiológicos de la FDA para un producto que contiene microorganismos vivos. Más específicamente, ¿cómo puede una suspensión tópica que contiene más de 50,000 unidades formadoras de colonias (UFC) como ingrediente activo farmacéutico (API) probiótico pasar las pruebas de recuento microbiano (USP <61>) de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) (3), pruebas de microorganismos específicos (USP <62>) (4), y pruebas de efectividad antimicrobiana del conservador (USP <51>) (5)?

Aquí se presentan dos casos prácticos para explorar la estrategia de preservar adecuadamente la formulación, pero usando un conservador de espectro suficientemente estrecho como para mantener la viabilidad/potencia del probiótico activo. El primer caso práctico utiliza una cepa probiótica de Propionibacterium acnes (P. acnes). P. acnes es un bacilo anaerobio gram positivo lipófilo que reside en la unidad pilosebácea de la piel humana. Existen cientos de diferentes cepas de P. acnes. Las lipasas, proteasas y hialuronidasas secretadas por ciertas cepas de P. acnes dañan el revestimiento de la unidad pilosebácea y activan la producción de citosinas proinflamatorias que a su vez conducen al acné vulgar. Otras cepas de P. acnes no producen respuesta inflamatoria y, por lo tanto, no inducen los síntomas del acné vulgar. Una de estas cepas no inflamatorias de P. acnes ha sido elegida para ser utilizada como un "ingrediente activo" en un producto de formulación tópica. En el segundo caso práctico, el microorganismo es un bacteriófago (fago), que es un virus que infecta y se replica dentro de una bacteria, causando finalmente la muerte bacteriana. El fago utilizado en este estudio se aisló de los cilindros foliculares obtenidos de voluntarios con espinillas faciales. Los bacteriófagos se identificaron y aislaron de las espinillas y luego se propagaron usando un proceso de amplificación y se plaquearon contra diferentes cepas de P. acnes para determinar la amplitud de eficacia y asegurar que el fago seleccionado fuera adecuado para infectar y erradicar cepas patógenas (inflamatorias) de P. acnes.

Formular un microorganismo vivo es fundamentalmente diferente de formular un producto tópico activo que es una molécula pequeña. Debido a que los productos probióticos o fagos de P. acnes se dosificarán como suspensiones, la solubilidad activa, la compatibilidad del solvente y la penetración a través del estrato córneo no afectan el desarrollo de un probiótico tópico. En contraste, la formulación probiótica acuosa requiere que el pH y la osmolalidad se ajusten a valores que aseguren un ambiente favorable para que los microorganismos permanezcan viables. En estos dos casos prácticos, se probaron ocho formulaciones diferentes conteniendo conservadores para determinar la viabilidad de microorganismos vivos durante seis semanas después de haber adicionado estos agentes.

Material y métodos
La cepa con baja inmunogénicidad de P. acnes (probiótico bacteriano activo) y el fago que ataca a la cepa patógenica de P. acnes (editor de microbioma) fueron proporcionados por Phi Therapeutics. Se prepararon dos productos acuosos gelificados con la intención de formular productos cosméticos elegantes: hidroxietilcelulosa (HEC) al 1.5% p/p y polímero de acido poliacrílico o carbómero (Carbopol 980, Lubrizol) al 0.75% p/p, ambos titulados con propilenglicol hasta que fueron isosmóticos (~ 285 mOsm/k). Ambos geles se prepararon con los siguientes sistemas conservadores: libre de conservadores, metilparabeno (0.1%) y propilparabeno (0.02%), fenoxietanol (1.0%) y sorbato de potasio (0.2%). Además, se prepararon dos productos en solución: una mezcla 80:20 de agua: propilenglicol (p/p) y una mezcla de agua:etanol 80:20 (p/p). Ambas mezclas de soluciones se consideraron autoconservadas. Se midió el pH de todos los productos, sin agregar modificadores de pH. La viabilidad activa y la prueba de estabilidad se llevaron a cabo cada dos semanas después de la adición del microorganismo activo diluyendo los productos formulados a una concentración conocida de microorganismos activos y sembrándolos en placa. La concentración de P. acnes se calculó usando un plaqueo por dilución  para la estimulación del crecimiento y cálculos posteriores; la cantidad de fagos se calculó plaqueando las diluciones en el crecimiento bacteriano y buscando la presencia de zonas de muerte bacteriana.

Resultados
Cuando se añaden individualmente a las formulaciones probióticas, los parabenos, el fenoxietanol y el sorbato de potasio desactivaron por completo el producto gelificado con HEC o Carbopol en más del 99.95% en las primeras cuatro semanas después de haber agregado los conservadores (ver Figura 1).

Como se muestra en la Figura 2, para la cepa probiótica de P. acnes solo la solución de propilenglicol al 20% fue tolerada razonablemente. La solución de propilenglicol al 20% perdió inicialmente un 90% de actividad a las dos semanas, pero se mantuvo en un nivel constante de actividad de dos a seis semanas. El etanol al 20% y los productos de agua gelificada con Carbopol (sin conservador) perdieron su potencia en más de 99.95% en las primeras cuatro semanas después de haber agregado los conservadores con el producto de agua gelificada con HEC (sin conservador) el producto tuvo un rendimiento no superior que el producto de propilenglicol al 20%.

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