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Administración de formulaciones de proteínas en alta concentración

FORMULACIÓN



PhD Adeline Siew

La alta viscosidad de formulaciones de anticuerpos monoclonales altamente concentrados no solo presenta dificultades de procesamiento y almacenamiento, sino también problemas de formulación y administración.

L
os anticuerpos monoclonales (AcMs) se administran normalmente como soluciones intravenosas, pero la administración subcutánea se está convirtiendo rápidamente en la alternativa preferida, especialmente para pacientes con enfermedades crónicas que requieren una dosificación frecuente del AcM a lo largo de su vida. La inyección subcutánea de un medicamento con un dispositivo de autoadministración, como un autoinyector, una pluma o una jeringa precargada, no solo es más conveniente para el paciente, sino que también reduce los costos de atención médica al minimizar las visitas al hospital.

Alta viscosidad
Cuando se desarrollan formulaciones de AcMs para administración subcutánea, el volumen y la viscosidad son consideraciones cruciales. Debido a que el espacio subcutáneo limita el volumen que puede administrarse, las formulaciones de AcMs tienden a desarrollarse como soluciones altamente concentradas, a menudo en el rango de cientos de miligramos por mL, que en consecuencia dan lugar a altas viscosidades. "Se cree que las interacciones intermoleculares desempeñan un papel [en la viscosidad]," dice Nicholas Warne, director sénior de formulaciones en Pfizer. Él explica que las proteínas dentro de la molécula de AcM tienen el potencial de alinearse en dominios específicos, haciendo que la solución forme estructuras transitorias reticulares. La literatura ha reportado que la viscosidad de una solución de proteínas puede predecirse basándose en la formulación y las características de la proteína tales como la forma de la molécula de proteína (1, 2), distribución de carga en la proteína, la cual es dependiente de la formulación (3, 4). y la cinética de autoasociación (5-7).

La alta viscosidad no solo presenta dificultades en el procesamiento y almacenamiento, sino que también se sabe que plantea desafíos de formulación y administración, ya que las soluciones viscosas requieren una alta fuerza de inyección para administrar el fármaco y también pueden requerir un tiempo de inyección prolongado. El dolor y la incomodidad experimentados por el paciente pueden tener un impacto negativo en el cumplimiento y la adherencia al tratamiento. Para los desarrolladores de fármacos, es importante tener en cuenta la posible pérdida de producto que podría resultar de las soluciones altamente viscosas que se adhieren a la superficie de contacto del empaque primario. Si la administración de fármacos se realiza a través de un autoinyector, el desafío será garantizar que el dispositivo pueda producir la fuerza necesaria para funcionar adecuadamente durante toda su vida útil, por lo que es necesario una generación exhaustiva de modelos y una prueba de envejecimiento acelerado para simular la gran tensión que se ejerce sobre el dispositivo.

Según Warne, el rango de viscosidad aceptable para la inyección subcutánea dependerá de la población de pacientes. "Para los pacientes con destreza comprometida, tendemos a limitar la viscosidad a 10 cps para una jeringa precargada de 1 mL," dice. "[Mientras] para pacientes con destreza normal, el límite puede ser de 20 cps. Para estas soluciones de mayor viscosidad, podemos optar por implementar autoinyectores, que ayudan a realizar la autoadministración y reducir el tiempo de inyección por debajo de 10 segundos."

Con formulaciones de AcMs altamente concentrados, hay una serie de cuestiones a considerar. Warne destaca que la composición y la mezcla deben evaluarse para garantizar una solución homogénea en el momento de la mezcla y el almacenamiento. Él agrega que las soluciones viscosas pueden afectar el proceso de filtración. Las formulaciones de AcMs en alta concentración requerirán el uso de filtros con mayor Vmax (es decir, un volumen máximo al que se puede filtrar) y un área de superficie mayor. "La necesidad de un área de membrana más grande puede dar como resultado pérdidas de rendimiento y tiempos de procesamiento más lentos [debido a la mayor contrapresión en el equipo de filtración creado por la solución viscosa]," resalta. Además, como el esfuerzo de cizalla puede hacer que las proteínas se desplieguen o se agreguen, Warne recomienda evaluar las características de la solución de la formulación de AcMs durante el bombeo, la transferencia y el llenado.

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