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Optimización de métodos de ingeniería de partículas para productos farmacéuticos inhalables.

MANUFACTURA DE FÁRMACOS INHALABLES



Jennifer Markarian

Se puede usar micronización con gas a presión y secado por pulverización para obtener características de partícula adecuadas.

P
ara la administración de fármacos pulmonares, el tamaño de partícula (específicamente el diámetro aerodinámico) tiene un impacto significativo en la deposición y retención pulmonar en las diferentes regiones de las vías respiratorias. La micronización con gas a presión y el secado por pulverización son dos métodos de ingeniería de partículas utilizados para optimizar las propiedades de las partículas. Pharmaceutical Technology habló con el PhD Herbert Chiou, director de desarrollo de productos (inhalación y productos terapéuticos novedosos) y Salvatore Mercuri, gerente de I&D, ambos en Lonza Pharma & Biotech, sobre la optimización y escalamiento de los procesos de micronización.

Uso de micronizadores
PharmaTech: La micronización con gas a presión es el enfoque convencional comúnmente utilizado para la micronización mecánica de partículas de fármacos para la administración pulmonar. ¿Puede proporcionarnos una descripción general de los diferentes tipos de micronizadores utilizados?

Chiou y Mercuri (Lonza): La micronización con gas a presión es el método más común usado para producir partículas en el rango de 1-20 μm, caracterizada por una distribución estrecha del tamaño de partícula. Los micronizadores con gas a presión difieren en la configuración de la cámara de molienda (es decir, donde ocurre la trituración) y en el sistema de clasificación de partículas. Los micronizadores en espiral o contrapuestos son enfoques de pulverización comunes y ambos utilizan energía fluida para lograr la trituración a través de un mecanismo de rotura por impacto.

En los micronizadores en espiral con gas a presión, el material, acelerado por un tubo Venturi, se alimenta a la cámara de molienda. El gas a alta presión (por ejemplo, 2-10 bar) entra en el punto más bajo de la cámara de molienda cilíndrica a través de muchas boquillas (por ejemplo, 5-12) distribuidas tangencialmente alrededor de las paredes periféricas. La expansión del gas genera un vórtice en espiral en el que tiene lugar la trituración, debida a las colisiones entre partículas. Las partículas en este campo de flujo están sujetas a fuerzas centrífugas y de arrastre. Las partículas más grandes se arrastran a la zona exterior de la cámara de molienda, mientras que las partículas pequeñas se expulsan desde la salida central con la corriente de gas.

El micronizador en espiral con gas a presión proporciona una clasificación "estática" del polvo. El tamaño límite del polvo que sale del micronizador está relacionado con la característica geométrica de los tubos de clasificación y con los parámetros operativos aplicados (es decir, la velocidad de alimentación del material, las presiones de alimentación y molienda).

En los micronizadores contrapuestos, el gas de molienda entra al molino a través de tres o más boquillas coplanarias situadas en el fondo de la cámara de molienda. Posteriormente, las partículas de polvo que entran en la cámara de molienda a través de un sistema de doble válvula se aceleran a alta velocidad y comienzan a colisionar entre sí. El gas de molienda también es responsable de un efecto de fluidificación que transporta las partículas a la parte superior de la cámara de molienda donde tiene lugar la clasificación. En este caso, se usa un 'clasificador dinámico' (es decir, una rueda clasificadora). Las partículas que son más grandes que el tamaño límite serán devueltas a la zona de molienda, mientras que las partículas que son lo suficientemente pequeñas pueden ser expulsadas con la corriente de gas. Cuanto mayor sea la velocidad de la rueda clasificadora, menor será el tamaño límite de las partículas que pueden salir del micronizador.

Las características físicas de la sustancia farmacológica y el tamaño de partícula que debe alcanzarse determinan la elección de la configuración de micronizador más adecuada y los parámetros de operación apropiados.

PharmaTech: ¿Qué tipos de fármacos son adecuados para el enfoque de micronización?

Chiou y Mercuri (Lonza): Teniendo en cuenta que en la micronización por gas a presión, la trituración ocurre debido a colisiones entre partículas, no se requieren requisitos específicos en términos de dureza del material. La micronización por gas a presión es una técnica adecuada incluso para materiales muy duros. A pesar de esto, la eficiencia del proceso y, en consecuencia, el grado de reducción del tamaño de partícula se correlacionan con las características fisicoquímicas del material. Los materiales plásticos (por ejemplo, polímeros termoplásticos) son más difíciles de micronizar, en comparación con materiales frágiles y altamente cristalinos. La morfología de partículas también juega un papel crucial en las aplicaciones de micronización; una aguja o una placa de cristal se puede fraccionar más fácilmente que un cristal prismático o equidistante.

Los compuestos termolábiles también se pueden micronizar con gas a presión porque las partículas se aceleran mediante una corriente de gas en expansión. Por lo tanto, no ocurre sobrecalentamiento del material, debido el efecto Joule-Thomson.

Cuando considerar el secado por pulverización
PharmaTech: ¿Qué consideraciones conducirían a un enfoque alternativo de ingeniería de partículas, como el secado por pulverización?

Chiou y Mercuri (Lonza): Para el desarrollo de productos respiratorios, no existe un enfoque único, pero el secado por pulverización puede ser una herramienta para usar cuando cualquiera de las siguientes preguntas sea aplicable al API:

  • El API tendría alguna interacción con el vehículo de lactosa si se mezcla? Los API que contienen grupos amino podrían reaccionar con lactosa, porque es un azúcar reductor. El uso de azúcares no reductores como vehículos está siendo investigado y requiere varios estudios para optimizar la formulación con respecto a la liberación. Con el enfoque de secado por pulverización, los azúcares no reductores se pueden usar como agentes de volumen en la formulación para diluir la concentración del API y mantener la uniformidad.

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