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Certificados de análisis: No confiar, verificar

CERTIFICADOS DE ANÁLISIS



Agnes Shanley

Tomar los datos de los productos del vendedor como verdaderos, pone en riesgo a los fabricantes farmacéuticos y a sus socios de la cadena de suministro.

L
os certificados de análisis (CoA, por sus siglas en inglés) son una manifestación tangible e importante de la relación del fabricante con sus proveedores de APIs, excipientes y otros materiales utilizados para fabricar productos farmacéuticos. Proporcionados por los proveedores a los clientes como una cuestión de rutina, estos documentos operan en el punto donde los materiales, los sistemas de control de laboratorio y la fabricación se cruzan. Estos son tres de los seis dominios cruciales que se rigen por cualquier buen sistema de calidad farmacéutica (1). El enfoque correcto para administrar y evaluar los CoAs también es clave para mantener la integridad de los datos, un área donde muchas estrategias de cumplimiento de las compañías farmacéuticas siguen siendo insuficientes (2).

El CoA resume la información clave sobre las pruebas de calidad del producto, incluyendo las condiciones y los parámetros de prueba, las especificaciones y los requisitos, los resultados de las pruebas (tanto cualitativas como cuantitativas) así como la firma y fecha de aprobación. También brindan información sobre la cadena de custodia, incluyendo conceptos básicos como el nombre del fabricante, la dirección, el número de teléfono/correo electrónico y otros identificadores que permiten rastrear el material a lo largo de la cadena de suministro.

A pesar de la importancia de los CoAs, algunos fabricantes farmacéuticos han comenzado a darlos por hecho. En otros casos, pueden estar confiando demasiado en ellos. Como señala el técnico de espectroscopia y consultor Emil Ciurczak: "Sería mejor que prestaran atención al proverbio ruso: 'Confiar, pero verificar', que el expresidente estadounidense Ronald Reagan utilizó a menudo en las conversaciones de control de armamentos con la ex Unión Soviética."

De hecho, dada la complejidad de las cadenas de subcontratación actuales, adoptar un enfoque defensivo y dirigirse directamente a "verificar" podría ser una estrategia aún mejor. Ciurczak recomienda adoptar un enfoque sistemático y, además de probar exhaustivamente todos los materiales entrantes, probar los API de forma aleatoria por segunda vez, de forma rotativa, para validar los datos en los CoAs.

En general, muchas compañías farmacéuticas no hacen un buen trabajo en su verificación anual de CoA de los proveedores, señala Irwin Silverstein, consultor del Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos (IPEC, por sus siglas en inglés). "Su enfoque parece estar solo en si la muestra que evalúan anualmente cumple con la monografía. En su lugar, deberían investigar cualquier medida que difiera significativamente de lo que se repoprtó en el CoA. Estas diferencias pueden deberse a diferencias en el método de prueba o en la preparación de la muestra, la falta de homogeneidad dentro del lote de excipientes o los resultados erróneos de las pruebas," dice.

"La mejor práctica sería hacer que la verificación del CoA sea parte de la verificación general anual. Exigiría enviar al fabricante de excipientes una copia del CoA que se recibió y preguntar si su copia es genuina," dice Silverstein. Además, los fabricantes deben revisar el CoA con atención en la referencia del método de prueba. Cuando el método enumerado no esté compendiado, se deberá solicitar una copia del fabricante, dice Silverstein.

Supervisión de los fabricantes de OTC
Es extremadamente importante un enfoque sistemático para los CoAs y para la gestión de datos del proveedor,. En los productos farmacéuticos terminados, la FDA claramente ha intensificado su aplicación de las buenas prácticas de fabricación actuales (GMPs) para productos de libre venta (OTC). En febrero de 2018, la agencia emitió una carta de advertencia a un fabricante de antiácidos OTC en México, que se descubrió distribuía el producto incluso antes de recibir CoAs sobre los resultados de las pruebas de producto terminado de su laboratorio de pruebas subcontratado (3).

La compañía no había probado la identidad del API e ingredientes entrantes, y no había verificado los CoAs de los proveedores. En algunos casos, la FDA descubrió que los operadores rellenaban resultados de rendimiento en registros de lotes para pesaje, llenado e inspección de etiquetas, porque no se habían establecido métodos o cálculos para determinar los rendimientos.

Muchas compañías farmacéuticas no hacen un buen trabajo en su verificación anual de CoAs de proveedores ... Su enfoque parece estar solo en si la muestra que prueban anualmente cumple con la monografía."
- Irwin Silverstein

Cellex-C International, un fabricante canadiense de OTC, recibió una carta de advertencia de la FDA en 2017 (4) por no probar los API e ingredientes entrantes. Los inspectores regulatorios descubrieron que la compañía dependía casi por completo de los CoAs de sus proveedores para la evidencia de identidad y datos de cumplimiento del producto (5).

Como decía la carta de la FDA, "debe realizar al menos una prueba de identidad específica para analizar todos los componentes entrantes. No puede confiar en el CoA de su proveedor para verificar la identidad de sus componentes."

Además, la empresa fue citada por no probar la identidad del producto, la potencia y otras especificaciones. Cellex-C había subcontratado pruebas de laboratorio para el API en productos farmacéuticos terminados, pero los inspectores de la FDA descubrieron que sus gerentes no tenían un plan de acción ni cronogramas para probar productos y supervisar esas pruebas subcontratadas.

En India, Kim Chemicals, un fabricante de ungüentos para el pecho OTC y otros tratamientos fue penalizado por deficiencias en la integridad de los datos relacionados con los CoAs (6). Como escribieron los investigadores de la FDA, "no tenía registros para respaldar los resultados de las pruebas analíticas que se habían reportado en sus CoAs."

Los técnicos documentaban el análisis del producto terminado en una hoja de papel, transcribían los resultados de la prueba en un certificado de análisis y luego destruían el papel con los resultados de la prueba original. Como resultado, no había ningún registro que verificara que las pruebas se habían ejecutado en primer lugar.

En 2014, la FDA emitió una carta de advertencia a CBSCHEM, un distribuidor de APIs en Hong Kong, por documentación inconsistente y falta de registro de identidad del fabricante, dirección, número de lote, compra, recibo, transporte, distribución y CoAs y proporcionar esta información a los clientes (7). Además, los CoAs no incluían códigos de lotes, información de pruebas de laboratorio, fechas de vencimiento o de repetición de las pruebas, y otra información relevante. También se encontró que la instalación almacenaba APIs sin etiquetar dentro de contenedores incorrectamente etiquetados.

Pero estos problemas palidecen en comparación con los problemas que los inspectores de la FDA descubrieron más recientemente. En 2017, la agencia emitió cartas de advertencia a tres distribuidores de API e ingredientes que crearon CoAs falsos (8,9,10). El siguiente pasaje fue casi exactamente duplicado en las cartas de advertencia de la FDA enviadas a Lumis y Su Zhou Pharmaceuticals en China, y a Sal Pharma en India.

Registros falsos, materiales sin etiqueta
"Para muchos APIs, usted generó CoAs copiando y pegando los resultados analíticos de los fabricantes del API original, reemplazando la información de los fabricantes con su membrete, y luego emitiendo estos CoAs a sus clientes. Usted omitió información crítica, incluidos los nombres y direcciones de los fabricantes originales y los nombres, direcciones y números de teléfono de los laboratorios que realizaron las pruebas," se le en una de esas cartas. Una de las compañías también tenía material no etiquetado, que según los reportes estaba fuera de especificación y debía ser destruido, en su área de "liberación para envío".

Además, Sal Pharma vendía API de dos proveedores que no estaban registrados en la FDA, haciéndose llamar el fabricante. Según la carta de la FDA, los empleados de la empresa recogerían el API de los proveedores, lo etiquetarían con la información de Sal Pharma en el automóvil y luego enviarían el API a su agente de importaciones sin saber si el material se almacenaría en un entorno con temperatura controlada.

Se encontró que Su Zhou Pharmaceutical Technologies no tenía una unidad de calidad en la planta o procedimientos escritos para actividades de calidad. En su lugar, los inspectores de la FDA encontraron que los vendedores firmaron los CoAs como "directores de CC" y como analistas de calidad. Entre otros problemas, incluidos los controles de temperatura inexistentes, la empresa distribuyó suministros de un fabricante que figuraba en la lista de importaciones prohibidas de la FDA, bajo su propio nombre.

"QbD ofrece a los socios la oportunidad de complementar e ir más allá del CoA ..." - Emil Ciurczak

Caveat Emptor
Dichos problemas y penalizaciones solo pueden ser compartidos por clientes farmacéuticos incautos. Tamara Felton-Clark, ex directora del distrito interino de la Oficina de Calidad de Fabricación de la FDA, señaló un caso (1) en el que un fabricante trabajó con varias organizaciones de fabricación por contrato (CMO, por sus siglas en inglés) para fabricar diversos productos farmacéuticos. Varios de estas CMO habían recibido cartas de advertencia de la FDA por problemas relacionados con las cGMP relacionadas con la fabricación del API, pero el fabricante no tomó medidas.

Los procedimientos de control de calidad del fabricante implicaban verificar si un CoA estaba presente para cada material, en lugar de probar el material y verificar la información dentro del CoA. Como resultado, el producto fabricado con los ingredientes fue problemático, con algunos lotes fallando en cumplir con las pruebas de estabilidad y clientes quejándose de problemas con el producto.

La FDA emitió a la compañía una carta de advertencia por las deficiencias con las cGMP, incluida la supervisión inadecuada del CMO por parte del departamento de calidad. "Los fabricantes son responsables de la calidad de sus productos y de la fiabilidad de los resultados de las pruebas asociadas, independientemente de quién los evalúe," dijo Felton-Clark.

En otro caso, Felton-Clark mencionó a un fabricante de medicamentos terminados que encontró altos niveles de impurezas en las materias primas. Estas impurezas dieron como resultado una tasa de rechazo de hasta el 75% para algunos compuestos y generaron quejas de los clientes, pero no se tomaron medidas. La fallas para probar y documentar problemas y para verificar CoAs, resultó en cartas de advertencia, retiros, una multa multimillonaria y finalmente, una orden judicial permanente, dijo.

CoAs e integridad de datos
Los fabricantes a menudo no consideran la importancia del control documental, las auditorias y la revisión de datos para reducir el riesgo de fallas en la integridad de datos, como dijo la consultora Magaly Aham a los asistentes a una conferencia sobre Tendencias de la Industria Farmacéutica de la PDA en Brasil en 2017 (2). Esto a menudo puede ser una función de la capacitación inadecuada, la presión para aumentar la producción y una mala comprensión de las prioridades, señaló.

A menudo, cuando los agentes reguladores notan estos problemas durante las inspecciones, Aham dijo que las deficiencias caerían dentro del Código 21 de Regulaciones Federales (CFR) 211.22(a), por "no establecer una unidad de control de calidad adecuada con la responsabilidad y autoridad para aprobar o rechazar" todos los componentes ... materiales en proceso y productos farmacéuticos ." Recordó casos en los que el departamento de control de calidad (CC) de una compañía permitió el uso de APIs adulterados fabricados por otra compañía. El departamento había aprobado CoAs para seis APIs y productos terminados antes de ejecutar el CC y comenzar pruebas, mientras que el gerente de producción firmó y fechó las secciones "preparado por" y "verificado por" en el CoA.

Dependiendo del producto involucrado, tales omisiones pueden tener resultados fatales, especialmente cuando se están formulando materiales potencialmente peligrosos para poblaciones de pacientes sensibles. El nivel de riesgo involucrado fue claro en un caso reciente donde los inspectores de la FDA encontraron que un CMO de tabletas de dentición homeopáticas para bebés aceptaba materias primas sin validar los datos en los CoAs o realizar pruebas adecuadas para los materiales. Estas fallas dieron como resultado un producto que contenía niveles variables del API belladona y una carta de advertencia a Raritan Pharmaceuticals (11) en junio de 2017.

Compartiendo la culpa y el costo
Al final, los problemas de cumplimiento solo serán compartidos por todos los socios de la cadena de suministro si no se tienen en cuenta y se evitan. Los fuertes acuerdos de calidad del proveedor y la delineación clara de los roles y las responsabilidades son un primer paso clave, especialmente cuando la producción involucra a varios socios de tercerización diferentes, según la experta en calidad Sue Schniepp. Ella recuerda una situación en la que un CMO estaba fabricando cantidades para ensayos clínicos de un API para un fabricante de medicamentos (12).

Cuando estaba a punto de comenzar la sexta ronda de fabricación de materiales clínicos, el CMO notó que el API se veía diferente de lo que era en rondas anteriores, aunque el CoA del proveedor del API mostraba que cumplía con las especificaciones. El fabricante tenía un contrato con un laboratorio subcontratado para pruebas de liberación del API, por lo que el CMO solo podía ejecutar una prueba de identidad del material entrante, explicó Schniepp.

Después de la ronda de fabricación, el producto fue enviado a otro laboratorio de pruebas, que descubrió que el material estaba fuera de especificación. El CMO solicitó permiso para hablar con el fabricante del API para abordar los problemas de calidad, pero el fabricante del fármaco no lo permitió, por lo que el lote para la prueba clínica se suspendió.

Luego, durante una inspección regulatoria, se revelaron todos los problemas y, como resultado, todos los CMO, clientes y fabricantes de API recibieron formatos 483 y se retrasó la aprobación del producto.

Como dice Ciurczak, la calidad farmacéutica por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) ofrece a los socios la oportunidad de complementar e ir más allá del CoA, para evitar problemas de calidad desde el principio. Una vez que los fabricantes obtienen resultados del diseño de experimentos y espacio de diseño de trabajo, pueden especificar rangos óptimos de valores tales como contenido de humedad, cristalinidad y distribución de tamaño de partículas para proveedores de API y materia prima, y ofrecer pagar un precio superior por productos que cumplan esos criterios.

Al final, los compradores aún deben probar el producto y validar los CoAs para mitigar la integridad de los datos y los riesgos de seguridad de los fármacos. En una cadena de suministro global compleja e interconectada, la confianza por sí sola no lo reducirá, como cada vez más fabricantes lo están descubriendo.

Referencias
1. T. Felton-Clark, “cGMP Case Studies,” a presentation made at Regulatory Education for Industry: Focus on cGMPs and FDA Inspections, FDA and Small Business and Industry Assistance Program, Silver Spring, MD, July 15, 2015, www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM456377.pdf
2. M. E. Aham, “Data Integrity Case Studies,” a presentation at the PDA Pharma Industry Trends Conference, March 14, 2017, Sao Paulo, Brazil, www.pda.org/docs/default-source/website-documentlibrary/chapters/presentations/brazil/pharma-trends-day-1/data-integritycase-studies.pdf?sfvrsn=6
3. FDA, Warning Letter to Prosana Distribuciones Sa de CV, Dec. 18, 2017.
4. Pharmaceutical Technology editors, “Canadian Manufacturer Receives FDA Warning Letter,” Aug. 14, 2017, www.pharmtech.com/canadian-manufacturer-receives-fda-warning-letter-0
5. FDA, Warning Letter to Cellex-C International, August 2, 2017.
6. FDA, Warning Letter to Kim Chemicals Private Ltd, October 16, 2017.
7. FDA, Warning Letter to CBSChem Ltd, January 13, 2014.
8. FDA, Warning Letter to Lumis Pharmaceuticals, March 2, 2017.
9. FDA, Warning Letter to Su Zhou Pharmaceuticals, January 16, 2017.
10. FDA, Warning Letter to Sal Pharmaceuticals, April 20, 2017.
11. FDA, Warning Letter to Raritan Pharmaceuticals, June 20, 2017, www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm564194.htm
12. S. Schniepp, Pharmaceutical Technology, 41(30)(2017), p. 58.
PT

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