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Evaluación del impacto de la esterilización en formulaciones de gel

INVESTIGACIÓN ARBITRADA: IMPACTO DE LA ESTERILIZACIÓN



Nicole Steiner-Reischütz, Michael Pyerin, Chrysoula Kanakaki, Daniela Neubert, Michael Washüttl y Michael Krainz

La investigación sugiere que la radiación tiene un impacto significativo en la composición y reología de los geles medicinales a base de hidroxietilcelulosa.

E
studios recientes evaluaron los efectos que tienen diferentes métodos de esterilización en los principios activos presentes en cuatro geles a base de hidroxietilcelulosa. Se estudiaron las propiedades físicas y químicas como reología, formación de color, formación de compuestos volátiles de bajo peso molecular y degradación del API. Este artículo resume los hallazgos.

Para asegurar resultados imparciales, cuatro muestras de geles con la misma composición básica fueron esterilizados. Una muestra contenía dos APIs, Lidocaína y Clorhexidina; dos geles contenían solo uno de esos APIs; mientras que el cuarto gel no contenía ningún principio activo.

Las muestras fueron esterilizadas usando métodos con vapor caliente, radiación gamma y haz de electrones (con dosis medidas en kiloGrays, kGy). Las dosis de radiación fueron de 5, 10 y 25 kGy para el proceso de esterilización gamma y 5 y 25 kGy para el de haz de electrones. Se usaron geles no esterilizados de cada tipo como blancos. Para comparar, fueron analizados otros cuatro geles comercialmente disponibles, esterilizados por radiación y después analizados otra vez después de un paso adicional de esterilización gamma, llevado a cabo a 5 y 25 kGy.

Los productos medicinales estériles pueden ser esterilizados de dos maneras, ya sea mediante métodos terminales (es decir, con el producto en su contenedor final) o mediante procesamiento aséptico (1). Cual sea el enfoque de esterilización usado, el proceso debe ser validado para verificar que efectivamente y de forma confiable elimina cualquier microorganismo que podría estar presente en el producto (2).

Los métodos de esterilización por calor, radiación, ya sea haz de electrones o radiación gamma y vapor, son los más frecuentemente usados para esterilizar medicamentos. Normalmente se prefiere la esterilización por calor (1); sin embargo, un procesamiento exitoso no se logra solamente alcanzando un nivel de garantía de esterilidad de 10-6. La esterilización no debería alterar o afectar al producto, el cual podría reducir su eficacia e incluso dañar a los pacientes (2).

Los cambios en el producto pueden ser evidenciados por cambios en el color o la degradación de los ingredientes en la formulación. Además, la radiación también puede dar lugar en nuevos compuestos de los cuales se debe evaluar el impacto potencialmente tóxico.

La radiación, un proceso físico que no involucra el calentamiento de la muestra, se usa con frecuencia para esterilizar productos farmacéuticos. En el pasado, una dosis mínima de 25 kGy se usaba de rutina para esterilizar muchos productos farmacéuticos y tejidos biológicos. Sin embargo, hoy en día, la dosis es determinada por el producto y el tipo específico de contaminante, como se recomienda por la Organización Internacional para la Normalización (ISO, por sus siglas en inglés) (3).



Además de la evaluación del posible impacto de la esterilización en los productos, se debe considerar también su efecto en los materiales de empaque y componentes. Cada polímero y sustancia química reacciona de manera diferente a la radiación, por lo tanto, es importante verificar que la dosis que se está usando no afecta la calidad, seguridad o eficiencia del producto durante su vida útil planeada (4).

Los autores realizaron una investigación para evaluar los efectos de ciertos métodos de esterilización en diferentes geles lubricantes con composiciones similares. Todos los lubricantes eran a base de hidroxietilcelulosa, y también se evaluaron geles medicinales disponibles comercialmente para comparación. La Tabla I muestra los métodos de esterilización que fueron evaluados.

Este trabajo no consideró la eficacia de los métodos de esterilización por sí mismos, sino que se centró en demostrar cuales fueron los cambios físicos químicos y si se produjeron debido a diferentes métodos de esterilización y dosis de radiación. Los resultados se resumen en la Tabla II.

La investigación se enfocó en los cambios en la reología, la viscosidad, el color y el olor, así como en la formación de productos de descomposición volátiles y midió la estabilidad de los ingredientes activos Lidocaína y Clorhexidina contenidos en la mayoría de las formulaciones que se evaluaron.

Materiales y métodos
Procedimiento experimental. La investigación implicó la realización de los siguientes procedimientos:
 

  • Esterilización de las muestras—radiación gamma, haz de electrones, vapor. Para detectar la influencia de los diferentes métodos de esterilización e incluir cualquier reacción secundaria que pudiera haber ocurrido debido a esta influencia, las muestras de gel se almacenaron a temperatura ambiente durante un mes después de haber sido esterilizadas. El objetivo era lograr una disminución de los procesos de degradación química que se produjeron como resultado de la radiación.
  • Determinación del comportamiento de degradación de lidocaína y clorhexidina usando métodos de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
  • Análisis por HPLC-UV/Visible. Se usaron un sistema de HPLC (Thermo Fisher) y un detector de longitud de onda variable para evaluar las muestras. La separación se logró en una columna analítica C18 100A, 150 x 4.6 mm, 00F-4462-E0 de 2,6 µm (Kinetex, Thermo Fisher). La fase móvil fue ácido trifluoroacético al 0,1% en de acetonitrilo (ACN) al 20% en de agua al 80% durante los primeros 2 min. Luego, la concentración de ACN se incrementó gradualmente hasta 90% y 10% de agua a los 20 minutos. Cada análisis se ejecutó durante 25 min. La velocidad de flujo fue de 1.2 mL/min. y el volumen de inyección fue de 10 μL. La longitud de onda de detección fue de 254 nm. Antes del análisis, las muestras se diluyeron 1:10 en ácido trifluoroacético al 0.1% en ACN al 20% y agua al 80%.
  • Determinación de sustancias volátiles y semi-volátiles por cromatografía de gases/espectroscopía de masas (GC/MS).

Método 1: Espacio de cabeza por GC/MS. Se utilizó un sistema de GC (7890A GC, Agilent Technologies), acoplado a un detector selectivo de masas (5975C inert XL MSD, Agilent Technologies), para realizar un análisis del espacios de cabeza por HS-GC/MS. Se utilizó una columna capilar DB-624, con una columna capilar de 320 μm x 1.8 μm y helio como acarreador. El análisis se realizó a 250 °C.

Inicialmente, la temperatura del horno se mantuvo a 40 °C durante 2 minutos y luego se incrementó a una razón de 5 °C/min. hasta 220 °C y se mantuvo a temperatura constante durante 2 min. El modo de inyección utilizado fue dividido, con una proporción 20:1 de muestra ingresando a la columna. Se utilizó la biblioteca del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST, por sus siglas en inglés) para estimar las estructuras. Se utilizó una calibración externa para cuantificar los resultados, por lo que las concentraciones se dan como equivalentes de tolueno.

Método 2: Cromatografía de gases/detector de ionización de llama/espectrometría de masas (GC/FID/MS).
El análisis GC/FID/MS usando inyección líquida, se realizó utilizando un sistema de GC (7890A GC, Agilent Technologies) acoplado a un detector selectivo de masas (5975C inert XL MSD con ZW-WAX Plus, Agilent Technologies) a 250 °C. Se usó una columna capilar de 30 m x 250 µm x 0.5 µm, con helio como gas acarreador.

Para GC, la temperatura del inyector se mantuvo a 270 °C. La temperatura del horno se mantuvo a 50 °C durante 2 minutos, luego se incrementó gradualmente a un razón de 10 °C/min hasta 240 °C y se mantuvo constante a esta temperatura durante 39 min. El modo de inyección utilizado no fue por separado. Los compuestos se identificaron a través de la biblioteca del NIST y la cuantificación se realizó mediante una calibración externa, por lo que las concentraciones se dan como equivalentes de tolueno

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