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El enigma de la solubilidad

PRUEBAS ANALÍTICAS: SOLUBILIDAD



Felicity Thomas

La adopción temprana del enfoque correcto para abordar la solubilidad puede ofrecer beneficios significativos.

Actualmente, una proporción significativa de los medicamentos que están aprobados o en desarrollo son poco solubles (1). Esta proporción puede crecer aún más como resultado del impulso creciente para desarrollar nuevas entidades químicas (NEQ) que son molecularmente más complejas.

Sin embargo, a pesar de ofrecer ventajas notables (p. ej., alta selectividad y especificidad), las moléculas más complejas también incurren en su propio conjunto de desventajas. "Conforme los fármacos se vuelven más complejos, hay una tendencia hacia un mayor peso molecular y un aumento de lipofilicidad que puede disminuir la solubilidad acuosa," confirma Jessica Mueller-Albers, directora de comercialización estratégica para soluciones de administración oral de medicamentos en Evonik.

Julien Meissonnier (vicepresidente de Ciencia y Tecnología) y Ronak Savla (gerente de asuntos científicos), ambos de Catalent Pharma Solutions, concuerdan que el aumento de la complejidad molecular afecta la solubilidad de un fármaco. "Sin embargo, la solubilidad es un fenómeno engañosamente complejo, y sus detalles pueden llevar a conclusiones diferentes," añaden. “En la superficie, es simplemente la disolución de un soluto (molécula de fármaco) en un disolvente (solución amortiguadora o medio). Sin embargo, hay docenas de factores que afectan la solubilidad."

La solubilidad de una sustancia ocurre bajo el equilibrio dinámico (2), lo cual significa que la disolución y la precipitación ocurren simultáneamente y de manera opuesta. Por lo tanto, se puede razonar que las interacciones intermoleculares entre el soluto (o fármaco) y el solvente deben considerarse junto con los factores ambientales, tales como temperatura y presión.

"Los factores que se consideran más influyentes son características moleculares, como el tamaño molecular, la forma, la flexibilidad y la capacidad de formar puentes de hidrógeno," dicen Meissonnier y Savla. "La solubilidad de un fármaco también se ve muy afectada por la composición del sistema del solvente (pH, naturaleza, fuerza de las atracciones del fármaco-solvente), el cual a menudo se subestima cuando se usa la solubilidad acuosa como un indicador de la solubilidad de un fármaco en condiciones biológicas."

Ingestión oral: la importancia de la permeabilidad
Independientemente de la vía de administración, los fármacos deben estar en forma de solución para ser absorbidos (3), sin embargo, considerando que la mayoría de los medicamentos vendidos en los Estados Unidos y Europa se administran por vía oral (2), entonces la permeabilidad intestinal también es importante. "La solubilidad, junto con la permeabilidad, son los dos factores más importantes que afectan la absorción oral de fármacos de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés) y al Sistema de Clasificación de Capacidad de Desarrollo (DCS, por sus siglas en inglés)," dicen Meissonnier y Savla.

BCS y DCS son sistemas de clasificación utilizados para predecir lo que afectará el desempeño in vivo de los fármacos (4,5). Las predicciones realizadas con estos sistemas se restringen utilizando la solubilidad y la permeabilidad como parámetros (2). Se considera que los fármacos son altamente solubles cuando la concentración de la dosis más alta es soluble en 250 mL (o menos) de solución acuosa (de acuerdo al BCS) o cuando la dosis total más alta es soluble en 500 mL (o menos) de solución amortiguadora de pH 6.5 (según el DCS).

Sin embargo, para productos farmacéuticos, el disolvente de elección es agua, en la cual la mayoría de los fármacos son poco solubles (2). La solubilidad, siendo el parámetro más importante limitante de la velocidad para los medicamentos administrados por vía oral, es un desafío importante para el científico formulador.

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