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El desarrollo farmacéutico enfocado en el paciente alcanza su madurez

DESARROLLO FARMACÉUTICO ENFOCADO EN EL PACIENTE



Felicity Thomas

Un acceso más fácil a la información, dirigirse a poblaciones de pacientes más pequeñas, y un mayor enfoque regulatorio en los resultados del paciente están impulsando el desarrollo de medicamentos orientados en el paciente.

Teniendo en cuenta el hecho de que los pacientes generalmente están cada vez más informados, con acceso inmediato a la información para muchos, no es sorprendente que estén cambiando los enfoques de las compañías bio/farmacéuticas para el desarrollo de medicamentos. Considerando la tendencia a enfocarse en áreas de enfermedades específicas y aumentar el enfoque de los organismos reguladores en las experiencias de los pacientes, el desarrollo de medicamentos centrados en el paciente se vuelve algo aparentemente inexorable.

"Si bien la necesidad de centrarse en el paciente siempre ha existido, el enfoque en ella nunca había sido elevado," explica Ronak Savla, gerente de asuntos científicos en Catalent Pharma Solutions. “Cada decisión del diseño de dosis durante el desarrollo, tiene el potencial de influir en los resultados del paciente. Además de la seguridad y la eficacia, el enfoque en el paciente debe ser la base para crear un perfil de producto objetivo."

De acuerdo con Savla, Stewart Griffiths, gerente de comercialización de productos en la División de Sistemas de Liberación de Fármacos de 3M, agrega: “Hoy en día, los pacientes esperan estar más involucrados en el manejo de su propia salud. Vivimos en un mundo de pacientes empoderados, mejor informados gracias a los medios digitales e Internet."

Griffiths explica que el incentivo para que las empresas se centren e involucren al paciente durante el desarrollo del medicamento es que el producto final es más fácilmente aceptado y utilizado por el paciente. Si se pueden superar los problemas relacionados con el uso de diferentes tratamientos y terapias, entonces la probabilidad de éxito en el mercado debería aumentar, afirma.

"Los pacientes, junto con los proveedores y los inversionistas, exigen soluciones de salud más integrales," dice Michael Dennis, director de ciencia y tecnología de operaciones en AbbVie. “Pensar basándose en el diseño, el desarrollo y el ciclo de vida del producto puede traducirse en mejores experiencias, cumplimiento y apego del paciente. Esto incluye definir, en la etapa más temprana posible, los perfiles de calidad del producto objetivo (QTPP, por sus siglas en inglés) y los atributos críticos de calidad (CQA, por siglas en inglés) para garantizar la seguridad y la eficacia del nuevo producto farmacéutico,” agrega Bill Huang Sr., investigador principal en ciencias de la formulación. de AbbVie.

Valor terapéutico y la importancia del apego
"Es importante comprender lo antes posible qué enfoques ofrecerán el mayor valor terapéutico a los pacientes, y eso incluye la ruta propuesta del compuesto para el tratamiento y los regímenes de dosificación," señala Kim Zubris, director de formulación de Particle Sciences. "La obtención de la biodisponibilidad deseada o requerida en la búsqueda de objetivos terapéuticos comienza en la formulación y a menudo implica abordar problemas relacionados con la concentración de la dosis, la forma y las vías de administración, incluyendo los sólidos y líquidos orales, los inhalables, los inyectables intravenosos de acción prolongada y los medicamentos administrados tópicamente."

Un análisis realizado por el Catalent Applied Drug Delivery Institute, el cual examinó las nuevas aprobaciones de medicamentos desde 2009, reveló que aproximadamente dos tercios de los medicamentos no estaban 'optimizados para los resultados', en términos de formulaciones que desperdician API, efectos secundarios direccionables, baja biodisponibilidad y complejidad del régimen, entre otros factores que deberían haberse considerado. "La combinación del conocimiento biofarmacéutico y fisicoquímico de una molécula de fármaco con la forma en que impacta la experiencia del paciente debe realizarse desde el inicio," dice.

Torkel Gren, director senior y ejecutivo de ciencia y tecnología en Recipharm, tiene la enorme responsabilidad de que el paciente tome el medicamento correctamente, en la cantidad correcta, en el momento correcto y de la manera correcta, para garantizar que sea efectivo. "Es bastante común que los pacientes se olviden de tomar medicamentos, un estudio de 2012 (1) sugiere que más del 60% de los pacientes olvidan tomar sus medicamentos," continúa. “Hay muchas oportunidades para mejorar el apego al ofrecer mejores productos farmacéuticos, las cuales representan menos gastos de desarrollo que los de las nuevas entidades químicas. Como tal, la formulación centrada en el paciente es un área donde las compañías bio/farmacéuticas pueden obtener la mejor rentabilidad durante el desarrollo.”

Sin embargo, esencialmente los pacientes no quieren que se les recuerde que son pacientes, afirma Savla. "El nivel de persistencia para la mayoría de las terapias crónicas continúa disminuyendo después de tres meses (2), y puede ser tan bajo como 30% solo dos años después de comenzar un medicamento,” dice. “Las tasas de apego están inversamente correlacionadas con la frecuencia de dosificación (3). Mientras que una o dos dosis diarias son aceptables, hay una caída drástica en el apego para la dosificación de tres veces al día (4). El uso de tecnologías de liberación modificada puede reducir la frecuencia de dosificación y puede mejorar los perfiles de efectos secundarios. Los medicamentos poco solubles, especialmente los indicados para cáncer, pueden tener dosis altas en el rango de cientos de miligramos que requieren que el paciente tome unidades de dosis múltiples o grandes, lo cual puede ser difícil de tragar.”

Zubris está de acuerdo en que la inconveniencia de la medicación relacionada con un mal apego está bien documentada. “El valor terapéutico y los beneficios para la salud de un compuesto farmacológico solo se pueden obtener si los pacientes siguen el curso del tratamiento adecuadamente. La facilidad de administración y menos efectos secundarios negativos son solo algunos de los aspectos más críticos de la formulación que los desarrolladores de medicamentos deben tener en cuenta para el buen cumplimiento del paciente,” señala. "Minimizar o eliminar el dolor involucrado en la administración de la dosis efectiva, así como minimizar el número de eventos de dosificación en primer lugar, aseguran que un medicamento sea más fácil de manejar para un paciente.”

Un diseño robusto de formulación puede minimizar la carga de la tableta, así como enmascarar el sabor desagradable, mejorar la capacidad de deglución y minimizar los efectos secundarios, agrega Huang. "La forma farmacéutica óptima puede marcar la diferencia en si los pacientes cumplirán constantemente con las instrucciones de administración,” dice.

Entrega de productos
Durante la formulación y el desarrollo, algunos de los problemas de administración que enfrentan las compañías bio/farmacéuticas incluyen solubilidad, estabilidad y mala absorción gastrointestinal de las moléculas del fármaco, afirma Dennis. "Además, nos enfrentamos a problemas con medicamentos altamente potentes y/o tóxicos que requieren una mayor calidad, en términos de pureza y uniformidad, y una mayor supervisión y cumplimiento del paciente. O combinaciones moleculares inovadoras que requieren controles de fabricación complejos,” agrega.

Dirigir los fármacos al área enferma y la ventana de absorción pueden ser empleados para maximizar la eficacia del medicamento y minimizar los efectos adversos, continúa Huang, lo cual a menudo se integra en el diseño de la formulación. "Varias tecnologías facilitadoras ayudan a los fabricantes de medicamentos a abordar los desafíos de administración, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de la sustancia del fármaco,” dice.

La pobre solubilidad acuosa puede limitar severamente la utilidad de un API y la capacidad de dosificar estas moléculas en formas tradicionales, explica Zubris. "Sin explorar técnicas alternativas de formulación, estos activos pueden no progresar a través de la cartera de desarrollo,” confirma.

Los métodos de dosificación efectivos para moléculas más complejas son ciertamente menos fáciles de determinar, sin embargo, hay varias técnicas disponibles que pueden ayudar en estos casos. “Por ejemplo, ahora comúnmente para compuestos poco solubles se usan las dispersiones sólidas amorfas para mejorar la biodisponibilidad sin comprometer la estabilidad del producto farmacéutico. La extrusión por fusión en caliente y el secado por aspersión han demostrado ser técnicas prometedoras para la preparación de dispersiones sólidas amorfas,” revela Huang. "A veces, se seleccionan enfoques de formulación oral más complejos, como tabletas multicapa y sistemas multiparticulados, para modular los perfiles de liberación del fármaco, mejorar la estabilidad del fármaco y reducir los efectos por la comida, etc. Los sistemas parenterales de administración inyectables a menudo se consideran para productos biológicos de moléculas grandes y algunas moléculas pequeñas con absorción oral deficiente, por lo que los inyectables intramusculares o subcutáneos de acción prolongada centrados en el paciente se consideran para reducir la frecuencia de dosificación.”

Los dispositivos de administración de fármacos también pueden ayudar con el tratamiento y manejo efectivo de enfermedades. "Los dispositivos liberadores de fármacos, los depósitos de acción prolongada y los parches transdérmicos pueden combinar la especificidad anatómica con consideraciones de absorción del API y están demostrando ser altamente efectivos para tratar enfermedades de manera efectiva,” agrega Zubris. "Quitarle la idea al paciente de administrar activamente dosis tras dosis a intervalos precisos está centrado inherentemente en el paciente.”

Para Griffiths, la facilidad de uso del dispositivo de administración es particularmente importante para la participación del paciente. "Si se diseña con el propósito final en mente, es más probable desarrollar un dispositivo que sea más fácil de usar a que los pacientes adopten y tomen esa nueva terapia,” dice.

Utilizando la terapia de inhalación como ejemplo, Griffiths revela que la industria está presenciando una tendencia hacia los dispositivos conectados. "La tecnología tiene un papel importante que desempeñar,” señala. "Un dispositivo conectado puede enviar recordatorios a un paciente para ayudarlo con el apego, por ejemplo, y también tiene el potencial de ayudar a mejorar la técnica al proporcionar retroalimentación a un paciente sobre los errores de uso.”

El empaque también tiene su papel en mejorar las tasas de apego, según Gren. "El desarrollo de nuevos paquetes que sean fáciles de abrir o transportar puede ayudar,” dice. “Las formas farmacéuticas inyectables no pueden considerarse centradas en el paciente, ya que a menudo se consideran una forma poco práctica y costosa de administrar medicamentos. Sin embargo, en algunos casos, las formulaciones de depósito parenteral son una excelente manera de garantizar que siempre se administre la dosis correcta al paciente. Hacer que las formulaciones inyectables sean más amigables para el paciente será un enfoque en continuo progreso.”

¿Adiós a los super éxitos?
El desarrollo de nuevos medicamentos fue prometedor en 2018, con un mayor nivel de nuevas aplicaciones farmacéuticas, muchas de los cuales estaban en la categoría de medicamentos huérfanos, afirma Zubris. "Al mismo tiempo, los reguladores están proporcionando mejores condiciones económicas de desarrollo de medicamentos para terapias en ciertas categorías preferenciales, asignando consideraciones regulatorias especiales para acelerar su proceso de aprobación,” dice ella.

Gren destaca que a pesar de que la posibilidad de desarrollar nuevos medicamentos para grandes mercados sigue siendo atractiva, se ha vuelto bastante difícil de lograr. "Para muchas de las grandes áreas de enfermedades, ya hay productos farmacéuticos razonablemente buenos en el mercado, y a menudo es difícil encontrar algo que sea significativamente mejor y, por supuesto, la competencia es feroz en estas áreas,” agrega. "Ir a mercados más pequeños y enfocarse en las necesidades de grupos de pacientes más pequeños, requiere gastos reducidos de I&D y las posibilidades de éxito son significativamente mayores.”

Además, el enfoque en grupos de pacientes más pequeños está impulsando a los innovadores de medicamentos a integrar principios centrados en el paciente e introducirlos en las primeras etapas del desarrollo de fármacos, afirma Zubris. "Esta estrategia garantizará que las compañías farmacéuticas puedan desarrollar medicamentos nuevos y más efectivos más rápido mientras mejora su valor terapéutico con formulaciones y formas que tratan las enfermedades de manera más eficiente,” explica.

Además, Savla señala que muchas de las poblaciones más pequeñas de pacientes con enfermedades huérfanas tienen más probabilidades de incluir miembros de grupos de defensores del paciente y, en general, tienen una mejor comprensión de su condición, lo cual significa que los enfoques centrados en el paciente son beneficiosos en el proceso de desarrollo. "La participación de estos pacientes es más frecuentemente una parte integral del proceso de desarrollo del fármaco,” confirma. “Además, para más áreas de enfermedades específicas, los desarrolladores pueden necesitar enfrentar desafíos administrativos únicos, tales como depender de los cuidadores para administrar los medicamentos. Por lo tanto, las compañías farmacéuticas deben centrar sus esfuerzos en mejorar los resultados no solo maximizando la eficacia y la seguridad, sino también la experiencia del paciente.”

Según Griffiths, el declive de los “super éxitos" podría verse como un cambio prometedor, ya que puede llevar a las compañías a desarrollar medicamentos existentes en opciones más amigables para el paciente. "Tenemos algunas moléculas bien establecidas que han existido durante décadas que todavía generan grandes ganancias, y ahora estamos analizando cómo podemos mejorar esos productos,” afirma.

Teniendo en cuenta las poblaciones de pacientes
“Centrarse en el paciente es un concepto universal que beneficia a todos los pacientes. En general, los pacientes geriátricos y pediátricos, tienen el potencial de ser las poblaciones más grandes en beneficiarse de formas farmacéuticas más amigables para el paciente,” enfatiza Savla. "Sin embargo, un medicamento diseñado como centrado en el paciente para un grupo determinado de pacientes, no necesariamente se extrapola a través de diferentes poblaciones de pacientes.”

En opinión de Gren, la geriatría representa la población de pacientes más importante a considerar para las formas farmacéuticas centradas en el paciente, ya que es el grupo de pacientes donde el incumplimiento es más común. "Para los pacientes geriátricos, es común necesitar múltiples medicamentos cada día, lo que puede hacer que la dosificación sea más complicada y, de hecho, más difícil de recordar,” dice. “Al introducir medicamentos de liberación prolongada, se podría reducir el número de ocasiones de dosificación, y las combinaciones de dosis fijas podrían reducir el número de tabletas requeridas en estas ocasiones. Las formas de dosificación que son más fáciles de tragar y los paquetes que son más fáciles de abrir también serían apreciados por las poblaciones de pacientes de edad avanzada.”

Dennis y Huang, al mismo que también destacan a los pacientes geriátricos, también toman señalan a los pacientes con cáncer, que pueden tener problemas con la frecuencia de administración, la carga de la tableta, efectos secundarios o cumplimiento. "Comprender la naturaleza de lo que enfrentan estas poblaciones puede conducir a mejores decisiones en la formulación de terapias que satisfagan sus necesidades,” agrega Dennis.

Para pacientes pediátricos, hubo consenso en que la mayoría de los sistemas de administración de medicamentos convencionales no son ideales. "Los pacientes pediátricos difieren en su estado de desarrollo y requisitos de dosificación con respecto a otros subconjuntos de la población general,” enfatiza Huang. "Se requieren diferentes diseños de formulación para ayudar al desarrollo de medicamentos acordes con la edad para maximizar la aceptabilidad por parte del paciente, mientras se mantiene la seguridad, eficacia, accesibilidad y asequibilidad.”

Aportes regulatorios
Un aspecto importante del desarrollo de medicamentos es la manera en que se deben cumplir los lineamientos y estándares regulatorios para que un producto sea aceptado y autorizado para su comercialización. En términos de un mayor enfoque en el paciente, los organismos regulatorios y los proveedores de atención médica también están cambiando sus enfoques.

"Ahora se hace mucho más hincapié en incluir un programa científico estructurado de factores humanos como parte de cualquier dispositivo nuevo que se esté desarrollando,” señala Griffiths. “La introducción de guías y estándares regulatorios significa que los desarrolladores de nuevos productos deben confirmar que la población de pacientes usa fácilmente su diseño sin errores de uso significativos. Se espera que un programa de factores humanos reporte los cambios de diseño de un producto en función de comentarios reales de pacientes.”

Dennis y Huang destacan el ejemplo del proyecto de guía emitida por la FDA en los Estados Unidos, en virtud de la Ley sobre las Curas del Siglo XXI, que establece, en parte, que los métodos de muestreo durante el desarrollo deben usarse "para recopilar información sobre la experiencia del paciente que sea representativa de la población destinataria para informar el desarrollo" de productos médicos (5). "Tanto la FDA como la Agencia Europea de Medicamentos se centran en la mejor manera de evaluar la experiencia del paciente y, por lo tanto, esperan más resultados reportados por el paciente en ensayos clínicos, ya que esto evalúa los resultados que son importantes para los pacientes, no solo para los médicos y los reguladores," dice Dennis.

El cambio regulatorio adicional observado por Savla es la Ley de Investigación para Acelerar Curas y Equidad (RACE, por sus siglas en ingles) para Niños (6). "Esta ley elimina la excepción a medicamentos huérfanos de los estudios pediátricos para medicamentos contra el cáncer dirigidos a objetivos moleculares relevantes,” confirma. "La ley entrará en vigencia el 18 de agosto de 2020. Como resultado, muchas compañías farmacéuticas y de oncológicos pediátricos se están preparando para más estudios de medicamentos oncológicos para niños.”

Mejor diálogo, mejor tratamiento
"Las empresas farmacéuticas han estado siendo instadas a desarrollar productos farmacéuticos más centrados en el paciente por parte de varias partes interesadas, incluyendo no solo los pacientes, sino también los cuidadores, inversores y organismos regulatorios,” afirma Dennis. "Tratar de incorporar la voz de los pacientes en el descubrimiento y el desarrollo de fármacos se está volviendo cada vez más común e importante.”

Griffiths espera que mejore la participación y el diálogo de las partes interesadas no solo para reportar el diseño de nuevos productos, sino también solicitar comentarios sobre cómo mejorar los productos existentes. “Como resultado, creo que veremos un movimiento continuo hacia la salud conectada. Los pacientes quieren involucrarse más en el manejo de su propia salud y quieren tener dispositivos fáciles de usar,” señala. “Sin embargo, también debemos recordar que, si bien la tecnología se mueve a un ritmo muy rápido en el mundo exterior, la adopción de esa tecnología en productos farmacéuticos es muy lenta en comparación. Tanto las compañías farmacéuticas como las agencias que las regulan están en una curva de aprendizaje, y dentro de una industria altamente regulada con la seguridad del paciente a la vanguardia, es fácil entender por qué la adopción será más lenta.”
 
Dennis y Huang coinciden en que las tecnologías digitales y la inteligencia artificial serán disruptivas en la industria bio/farmacéutica, proporcionando la base para una innovación más centrada en el paciente. "También creemos que la medicina personalizada seguirá impulsando el mercado, y que la industria farmacéutica será más efectiva para enfocarse en la enfermedad y dirigir la administración para enfermedades específicas y localizadas,” dice Huang.

En opinión de Gren, los pequeños grupos de pacientes continuarán marcando la tendencia de las compañías bio/farmacéuticas, aunque también enfatiza que la fabricación de lotes más pequeños también puede conducir a aumentos en el costo. “La forma más lógica de lograr la asequibilidad es considerar los costos de las materias primas, la fabricación y el control de calidad al inicio de la fase de desarrollo. Esto, por supuesto, requiere científicos de desarrollo con una buena comprensión de la fabricación a escala industrial,” dice. "El costo de los bienes también puede verse limitado mediante el uso de productos intermedios que se pueden utilizar para diferentes productos.” Sin embargo, Gren comenta sobre el impresionante nivel de creatividad que se muestra en términos d desarrollo centrado en el paciente. "Para mí, parece que muchas de las mejores ideas se materializan cuando la experiencia y el conocimiento de la atención médica y las necesidades del paciente se combinan con un profundo conocimiento de la tecnología farmacéutica,” resume.

Referencias
1. A.S. Gadkari and C.A. McHorney, BMC Health Serv. Res., 12 98 (2012) https://doi.org/10.1186/1472-6963-12-98.
2. D.R. Touchette and N.L. Shapiro, Supplement to J. Manag. Care Pharm. Volume 14 (6) (August 2008).
3. C.I. Coleman, et al., J. Manag. Care Pharm. 18 (7) 527–539 (2012).
4. K. Srivastava, et al., Patient Prefer. Adherence 7 419–434 (2013).
5. FDA, Patient-Focused Drug Development: Collecting Comprehensive and Representative Input, Draft Guidance (June 2018), www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm610442.pdf.
6. Accelerate, “The US Pediatric Equity Act and Race for Children Act,” accelerate-platform.eu, www.accelerate-platform.eu/whyplatform/the-platform/us-pediatric-equity-act-race-children-act/.
PT
 

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