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Las tecnologías facilitadoras favorecen a los API altamente potentes y poco solubles

ASÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS



Cynthia A. Challener

Los excipientes y las nuevas técnicas de procesamiento pueden marcar una verdadera diferencia en el desarrollo de tratamientos altamente potentes.

A medida que las compañías farmacéuticas y biotecnológicas buscan mejorar las opciones de tratamiento oncológico y de otras áreas de enfermedades crónicas y raras, la potencia de las nuevas entidades moleculares ha seguido aumentando durante la última década. Aproximadamente 70–80% de los fármacos en la cartera farmacéutica de desarrollo, exhiben baja solubilidad y entran en la Clase II o IV del Sistema de Clasificación de Productos Biofarmacéuticos (BCS, por sus siglas en inglés), según un Estudio de Mercado de 2015 de Kline & Co., siendo la mayoría de estos compuestos Clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) (1). Lonza Pharma Biotech & Nutrition reportó a Pharmaceutical Technology que 20% de la cartera actual de desarrollo de fármacos es muy potente y/o requiere un manejo especial y también tiene desafíos de solubilidad o permeabilidad.

Si bien los desafíos de solubilidad y biodisponibilidad no son exclusivos de APIs altamente potentes (HPAPIs, por sus siglas en inglés) y en el mundo de las moléculas pequeñas, dependen en gran medida de sus residuos y morfologías particulares, los HPAPI poco solubles pueden plantear desafíos adicionales con respecto al desarrollo y la fabricación de la formulación. Varias tecnologías facilitadoras están ayudando a los fabricantes de medicamentos y sus socios subcontratados a superar estos obstáculos.

Múltiples desafíos
Cualquier manejo de HPAPIs requiere cuidado, equipo apropiado y buenas prácticas para garantizar que el operador se mantenga seguro en todo momento, según Alyn McNaughton, directora técnica en Lonza Pharma Biotech & Nutrition. “Las compañías y los fabricantes de la industria biofarmacéutica deben dedicarse a garantizar que los operadores puedan hacer su trabajo de manera segura y sin preocuparse por una contaminación. Junto con los desafíos técnicos de incrementar la biodisponibilidad, se puede requerir tiempo adicional y áreas experimentales exclusivas, lo cual puede dificultar el cumplimiento con los plazos de desarrollo,” observa.

Como un ejemplo, las moléculas complejas diseñadas para proporcionar actividad dirigida, mientras minimizan los efectos secundarios, comúnmente tienen también una permeabilidad que es limitada debido a su gran tamaño, según McNaughton. Como consecuencia, la variabilidad de la dosis absorbida puede ser grande si el producto no está formulado de manera robusta.

Incluso para materiales donde la biodisponibilidad se puede mejorar fácilmente, la dosis requerida en el producto puede ser increíblemente baja, con frecuencia de solo unos pocos microgramos o menos, agrega McNaughton. "Esta situación presenta el desafío secundario de lograr la homogeneidad dentro del producto, donde una partícula individual de HPAPI puede ser una gran parte de, o incluso más grande que la dosis especificada,” dice.

El tamaño de partícula de los API puede influir fuertemente en la velocidad de disolución. Con este enfoque, según Jessica Mueller-Albers, directora estratégica de comercialización para soluciones de administración oral de medicamentos en Evonik, el gradiente de concentración entre el intestino y los vasos sanguíneos se incrementará para facilitar el transporte de fármacos y, en consecuencia, la absorción. Sin embargo, las partículas micronizadas se pueden asociar con mayores riesgos para la salud.

“La elevada potencia de estas moléculas puede crear posibles problemas de exposición para los trabajadores, incluso en cantidades extremadamente pequeñas. Se requieren procesos especializados y experiencia en el manejo y la contención del fármaco, así como de intermediarios resultantes de la ingeniería de partículas y la fabricación del producto farmacéutico terminado,” señala.

De hecho, los desafíos en la contención pueden limitar la tecnología que se puede implementar para mejorar la solubilidad, según Adam Kujath, director sénior global de ciencia y tecnología de la fabricación en Alcami. "Los enfoques comunes del API para las formas farmacéuticas sólidas para mejorar la solubilidad, como la micronización y el secado por aspersión, son más difíciles de equipar con sistemas de contención adecuados. Por ejemplo, la molienda de sólidos, aunque no es imposible de realizar en una contención adecuada, plantea un desafío, ya que tiende a crear polvo en el espacio respirable de cualquier trabajador. Para las formulaciones parenterales, la liofilización presenta un desafío similar,” dice.

La toxicidad de los compuestos altamente potentes también hace que los residuos mínimos permisibles en el equipo de fabricación cambien. “La baja solubilidad significa que la limpieza de los reactores es inherentemente más desafiante, y analíticamente puede proporcionar una recuperación deficiente de la superficie o afectar la sensibilidad alcanzable del método de limpieza. Además, si resultan ser compuestos organometálicos, debe preocuparse no solo por el compuesto activo, sino también por las especies metálicas organometálicas e inorgánicas relacionadas (tales como mercurio, arsénico y platino) como subproductos típicos,” explica Kujath.

Para los fabricantes por contrato de productos farmacéuticos, los primeros obstáculos pueden ocurrir al recibir el HPAPI. Los sistemas de empaque pueden variar ampliamente, y es raro que el fabricante de un HPAPI y el fabricante del producto utilicen un sistema de manipulación análogo, según McNaughton. Debe existir un mecanismo adecuado para acceder al HPAPI de forma segura e higiénica.

Contención efectiva
Una estrategia de contención efectiva debe incluir procesos claros y estandarizados para el arranque del equipo, así como procedimientos de limpieza definidos y procedimientos de descontaminación robustos, según Mueller-Albers. "Es fundamental contar con operadores que estén bien capacitados en la operación de equipos y procedimientos relevantes para los tipos de sustancias que se manejan,” agrega.

De acuerdo con McNaughton, cualquier manipulación, introducción y transferencia de polvo entre los pasos de procesamiento debe realizarse en un sistema cerrado o aislado, el cual requiere un equipo más complejo y especializado. "Se requieren procesos altamente concienzudos para evitar que los operadores y el entorno circundante estén expuestos a polvos peligrosos en el aire,” agrega MuellerAlbers. Ella señala que, además de los sistemas cerrados para molienda, los sistemas de contención para el secado por aspersión también han mejorado considerablemente en la última década, lo que ha creado oportunidades para la pulverización de HPAPIs para formar dispersiones sólidas amorfas.

Para algunas tecnologías, el equipo puede ser específico para el proceso individual y requerir protocolos de manejo especializados. "La fabricación de productos de HPAPIs es más sencilla para procesos que tienen pasos mínimos, se pueden realizar en serie y no requieren que el material se transfiera a un área completamente diferente,” agrega McNaughton. "El proceso resultante generalmente necesita ser calificado para garantizar que la contención sea suficiente para el producto que se está fabricando, de modo que cualquier posible contaminación del operador esté significativamente por debajo del nivel al cual el HPAPI podría tener un efecto terapéutico,” continúa.

Según McNaughton, la limpieza de los procesos que involucran HPAPIs también debe realizarse en un sistema cerrado y, comúnmente es el momento en que existe el mayor riesgo de exposición para el operador. Un desafío fundamental para los HPAPI es el hecho de que la limpieza debe realizarse a un grado en el que no exista riesgo de contaminación de los productos subsecuentes, un nivel en el que los HPAPI residuales comúnmente son difíciles de detectar. Cuando no se puede lograr la detección, a menudo se requieren equipos exclusivos o incluso instalaciones para un solo producto para garantizar que no sea posible la contaminación cruzada con otros productos.

Aunque se cree que los riesgos se controlan o eliminan, McNaughton enfatiza que es importante asegurar que se establezcan planes, sistemas y capacitación para que, en el peor de los casos, como una liberación accidental, no exista riesgo de contaminar el medio ambiente y exista un mecanismo listo para limpiar el área a un nivel seguro sin ningún riesgo para los operadores.

Opciones de excipientes
Los excipientes que son útiles en cualquier fármaco de baja solubilidad son generalmente aplicables a un HPAPI con baja solubilidad. Los solubilizadores y los desintegrantes son dos ejemplos, según Kujath. La selección de excipientes debe basarse en una combinación de las propiedades químicas y físicas del HPAPI y el perfil del producto objetivo, según McNaughton. "El cumplimiento de un perfil de producto objetivo para un API poco soluble requiere tanto la selección correcta de la tecnología como el desarrollo científico adecuado de la formulación,” comenta.

Si bien no hay excipientes específicos que sean adecuados para materiales altamente potentes, hay ciertos aspectos de algunas tecnologías que ofrecen ventajas si también resultan ser la tecnología correcta para el producto, agrega McNaughton. "Bajo ciertas situaciones restringidas por la permeabilidad u obstáculos biológicos, existen excipientes lipídicos específicos que pueden proporcionar cierto aumento de la permeabilidad, otros que inhiben el flujo de salida y otros que podrían evitar el metabolismo del primer paso a través de la utilización del sistema linfático,” dice.

El uso de excipientes poliméricos es ampliamente apreciado en la formulación de HPAPIs poco solubles, según Mueller-Albers. Desempeñan un papel clave en la formación de soluciones sólidas, estabilizan el HPAPI amorfo en estado sólido para evitar la recristalización y también ayudan a mantener la sobresaturación del HPAPI en medios fisiológicos, explica. Los excipientes poliméricos también se usan en formulaciones preparadas por granulación usando una mezcla de alto cizallamiento o aspersión en lecho fluido, que en ciertas condiciones puede ser aplicable para HPAPIs poco solubles.

Un fabricante de OTC recibió una carta de advertencia de la FDA y una alerta de importación

Las reiteradas violaciones a las buenas prácticas de fabricación en sus instalaciones de Concord, Ontario, Canadá, han dado como resultado una alerta de importación emitida por la FDA el 25 de marzo de 2019 y una carta de advertencia, fechada el 7 de mayo de 2019, para Petra Hygienic Systems International, LLC.

Las violaciones incluyeron una falla en la prueba de identidad y potencia del API del producto, falla en la validación de materiales subcontratados y la falta de procedimientos escritos de limpieza. Durante una inspección del 17-21 de diciembre de 2018, la FDA descubrió que la compañía había lanzado productos farmacéuticos de libre venta sin realizar pruebas de calidad en productos terminados según lo requerido por las monografías del Formulario Nacional o utilizado las especificaciones analíticas de liberación requeridas.

De acuerdo con la carta, la compañía se basó en los certificados analíticos de los proveedores de componentes en lugar de analizar los componentes para su identidad, pureza, potencia y calidad, violando los requisitos del Código 21 de Regulaciones Federales 211.84 (d) (2).

La FDA declaró en la carta que se encontraron violaciones similares de CGMP en inspecciones previas realizadas en 2012 y 2014.

Referencia
1. FDA, Petra Hygienic Systems Int Ltd, Warning Letter, May 7, 2019.

—Los editores de Pharmaceutical Technology
 

Tecnologías facilitadoras
Los primeros HPAPI se formularon como líquidos y luego se llenaron en cápsulas para reducir los riesgos de seguridad, tales como la formación de polvo. Sin embargo, los líquidos presentan desafíos cuando la solubilidad es un problema, según Kujath. "Si bien la micronización y el secado por aspersión del HPAPI pueden ser útiles para las formulaciones sólidas orales, estas técnicas para promover la disolución inicial de formulaciones líquidas, pueden presentar desafíos de estabilidad, como cristalización de un HPAPI amorfo inicialmente disuelto en el vehículo o maduración en una dispersión micronizada," explica. El termociclado durante la esterilización terminal también puede causar maduración o recristalización o romper complejos formados por solubilizadores como la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

Sin embargo, a medida que aumenta el número de HPAPIs en desarrollo, los fabricantes han examinado con de manera exhaustiva nuevas técnicas de procesamiento adecuadas para las formas farmacéuticas sólidas orales, según Mueller-Albers. La reducción del tamaño de partícula, o el diseño del tamaño de partícula, las dispersiones amorfas y las formulaciones lipídicas son todas técnicas adecuadas para mejorar la biodisponibilidad del HPAPI con solubilidad limitada, según McNaughton.

"Es probable que la reducción del tamaño de partícula genere un aumento en la velocidad de solubilidad para un API y pueda proporcionar algunos efectos de sobresaturación, pero es poco probable que alcance el mismo nivel de incremento potencial que puede lograrse mediante dispersiones amorfas o formulaciones lipídicas,” dice. Los lípidos también ofrecen una ventaja adicional para los HPAPI de dosis baja cuando estos pueden ser completamente solubilizados, ya que se elimina el potencial de una homogeneidad deficiente y se puede proporcionar una dosificación precisa, incluso para la dosis más baja posible. "Lograr tales formulaciones puede ser imposible en estado sólido, por lo que un enfoque de lípidos/líquidos puede permitir que la molécula mejore,” afirma McNaughton.

Sin embargo, Kujath señala que, si bien los solubilizantes a base de lípidos y la formación de nanoemulsiones pueden ser una forma efectiva de administrar un HPAPI de baja solubilidad, estas técnicas generalmente deben combinarse con el uso de medios de esterilización de baja energía.

Si el API no es "graso" (logP<3), es improbable que los lípidos proporcionen las mismas mejoras que las dispersiones amorfas, según McNaughton. Además, el procesamiento para lograr la reducción del tamaño de partícula puede ser más simple que desarrollar una formulación amorfa o lipídica.

Desarrollos en curso
"Todos los días, la industria está mejorando las soluciones de contención, haciendo más fácil el aprovechamiento de las tecnologías de manejo de HPAPIs que anteriormente podrían haber sido menos accesibles,” dice Kujath. También señala que se ha puesto cada vez más atención no solo en la seguridad del paciente, sino también en la seguridad de los trabajadores. Siempre se están desarrollando excipientes nuevos y mejorados, nuevos enfoques y una mejor comprensión de cómo usarlos, concuerda McNaughton. Agrega que las tecnologías mejoradas para remover al operador susceptible al daño, incluyen más válvulas higiénicas, pruebas en línea para minimizar la interacción del operador con moléculas potentes y una mayor automatización que elimina por completo al operador de la cercanía de estos procesos.

Sin embargo, según Kujath, es importante recordar que la cuestión de la baja solubilidad no es exclusiva de los HPAPI y puede mejorarse enormemente en el proceso de diseño de la molécula activa. Por ejemplo, señala tecnologías como los conjugados de fármaco-anticuerpo, las cuales son útiles para la administración dirigida de HPAPIs de molécula pequeña, pero también ofrecen un medio para modificar químicamente un compuesto farmacológicamente activo para que pueda administrarse de manera más efectiva si es poco soluble.

“En el mundo de las moléculas pequeñas, el tiempo dedicado a la selección molecular no solo para la potencia sino también para la solubilidad y la biodisponibilidad, debería ser un objetivo en el buen diseño de medicamentos. Eso reduciría la necesidad de formulaciones exóticas para compensar. Comprender los sitios activos de los fármacos y lo que se puede potencialmente modificar, permite mejores diseños estructurales o la creación de profármacos análogos para aumentar la solubilidad y la biodisponibilidad,” concluye.

Cynthia A. Challener es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology

Referencia
1. Kline & Co., “Solubility Enhancement in Pharmaceutical Oral Solid Dosage Forms: Global Market Analysis and Opportunities,” Report, March 2015. PT
 

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