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Evitando el mal sabor

FORMULACIÓN



Felicity Thomas

La palatabilidad es crucial para el apego y el cumplimiento con tratamientos de fármacos orales.

E
vitar productos farmacéuticos terminados de mal sabor o sabor amargo es ampliamente aceptado como una forma de mejorar el apego del paciente y el cumplimiento con un régimen terapéutico, particularmente cuando se tienen en cuenta poblaciones pediátricas y geriátricas. Sin embargo, muchos API en desarrollo se clasifican como compuestos amargos.

Profundizando sobre este punto, Krizia M. Karry, gerente de mercadotecnia técnica global en BASF Pharma Solutions, destaca un estudio de Dagan-Wiener et al. el cual reveló que dos tercios de los fármacos clínicos y experimentales actuales se clasificaron como amargos (1). "Se ha demostrado que la aversión a la amargura, o la palatabilidad del producto en general afecta la finalización del tratamiento,” dice ella. “Por ejemplo, en 2007 la tasa promedio de finalización del tratamiento de pacientes pediátricos fue solo del 58% y la palatabilidad y la formulación se atribuyeron como factores coadyuvantes principales. Hasta el día de hoy, esto no ha cambiado.”

Mostrándose de acuerdo, David Tisi, director de operaciones en Senopsys, agrega que, además de la amargura, muchos principios activos tienen otros atributos sensoriales indeseables, como el olor o la irritación del trigémino. "Además, se sabe que los excipientes utilizados para aumentar la solubilidad del fármaco o para su conservación crean o exacerban el desafío de disimulación del sabor,” señala.

Comprendiendo los desafíos
Hace 40 años, O’Mahony et al. realizaron una serie de experimentos evaluando la percepción del sabor amargo o agrio (2). En los experimentos, se determinó que existe confusión entre los sabores agrio y amargo en la población general. Para Tisi, las dificultades para determinar cómo un paciente percibe el sabor de un ingrediente es un desafío importante que el formulador debe superar. "Los voluntarios sanos no entrenados a menudo describen los fármacos con sabor "malo" o "desagradable,” lo cual no es muy útil ya que no hay un ingrediente "bueno" o "delicioso" disponible para mejorar la palatabilidad,” dice.

A partir de los datos recopilados por Senopsys, tomados de 101 estudios de evaluación del sabor, se descubrió que el desafío principal en la disimulación del sabor fue la amargura con 75%, seguido del olor (10%) y la irritación del trigémino (8%). En APIs que eran fundamentalmente insípidos, los desafíos estuvieron determinados por atributos del excipiente (3).

"La razón por la cual estos datos son de importancia crítica es que las estrategias de formulación para disminuir la amargura, el mal olor, la irritación y la textura son fundamentalmente diferentes,” explica Tisi. "Asi como estos enfoques difieren, es importante identificar correctamente los atributos indeseables desde el principio.”

Según Karry, predecir si nuevos compuestos serán amargos o no, es uno de los mayores desafíos. "Aunque la mayoría lo desconoce, no hay una comprensión clara de cuales enlaces químicos, grupos funcionales y compuestos activan los receptores amargos en la lengua,” dice ella. "BitterDB, una base de datos con más de 1000 compuestos amargos, está disponible para los formuladores (4). Los algoritmos de aprendizaje automático programados con estas moléculas se usan ahora para predecir la amargura de nuevos compuestos. Esta herramienta permite a los formuladores pensar de manera proactiva en métodos para suprimir la amargura e incluirlos en excipientes destinados a disimular el sabor.”

Karry continúa especificando que, en su opinión, el segundo y más importante desafío en las formulaciones amargas es evitar la liberación del fármaco en la boca. "La saliva humana tiene un rango de pH entre 6.2 y 7.6,” afirma. "Los enfoques más eficaces de disimulación del sabor emplean polímeros insolubles que crean una barrera que limita la penetración del agua, la solubilización del fármaco y, en consecuencia, la difusión del fármaco a la superficie, de modo que los receptores amargos de la lengua no se activen y se evite una reacción de rechazo.”

Sin embargo, limitar la liberación de fármaco en la boca conlleva otros desafíos. Los polímeros más eficaces para disimular el sabor son insolubles a un pH> 5 pero se disolverán inmediatamente en ácidos estomacales, explica Karry. "Una cuestión con el uso de tales excipientes es que la formulación debe permitir la solubilización completa del polímero en el estómago incluso con tiempos de permanencia gástrica más cortos (1 hora) o cuando el paciente se encuentra en un estado alimentado (pH 4.2–5.8),” dice ella. “Se debe prestar especial atención a tabletas basadas en sistemas de múltiples unidades de pellets (MUPS, por sus siglas en inglés), las cuales muestran tiempos de vaciado gástrico más rápidos debido a su pequeño tamaño y área superficial más grande. Para estos, el diámetro del pellet y el aumento de peso debido al recubrimiento deben optimizarse con respecto a la solubilización del polímero y la velocidad de liberación del fármaco.”

Comprender la magnitud de los desafíos de disimulación del sabor es de gran importancia para Tisi, quien especifica que, aunque en algunos casos puede ser posible superar problemas de sabor con un enfoque de excipientes tradicionales (tales como edulcorantes, amortiguadores o saborizantes) para otros ingredientes, puede ser necesario "secuestrarlos" de los receptores de sabor para lograr la palatabilidad. "La información sobre la magnitud del desafío en cuestión permitirá al formulador priorizar o descartar ciertas formas farmacéuticas (p. ej., los desafíos más difíciles de disimulación del sabor pueden no ser adecuados para una solución oral lista para usar),” enfatiza.

Teniendo en cuenta la población de pacientes
Las poblaciones específicas de pacientes, tales como la pediátrica y la geriátrica, requieren enfoques de disimulación del sabor más complicados. "Para estos pacientes, se requieren formulaciones orales de buen sabor para un cumplimiento aceptable con la dosificación,” comenta Tisi. "Reconociéndolo, las regulaciones en los Estados Unidos y la Unión Europea están promoviendo la investigación sobre el desarrollo de productos farmacéuticos específicamente etiquetados para dosificación pediátrica.”

Los requisitos regulatorios y la orientación están presentes tanto en los E.U.A. como en la U.E. para ayudar a las empresas a desarrollar formas farmacéuticas apropiadas para la edad de los pacientes. Los ejemplos incluyen la Ley de Equidad de Investigación Pediátrica (PERA, por sus siglas en inglés) en los E.U.A. (5) y el Reglamento Pediátrico de la E.M.A. (6). Estos requisitos generalmente conducen a formas farmacéuticas alternativas debido a las dificultades que encuentran los niños pequeños al deglutir formas farmacéuticas orales sólidas tradicionales, confirma Tisi.

"Sin embargo,” continúa, "los niños no son los únicos que tienen dificultad para deglutir, una condición conocida como disfagia. En los Estados Unidos, la disfagia afecta a 1 de cada 25 adultos al año, sin incluir pacientes con ciertos trastornos neurológicos y degenerativos (7). En consecuencia, la deglución y la palatabilidad son determinantes importantes del cumplimiento de la dosificación para todas las edades y condiciones.”

Al diseñar productos para grupos de pacientes tanto pediátricos y geriátricos, la dosis y el tamaño de la tableta son factores importantes además de la palatabilidad, agrega Karry. "Los padres prefieren tabletas más pequeñas para sus hijos, pero las minitabletas pueden ser difíciles de manipular para pacientes geriátricos,” dice. “Para satisfacer ambos requisitos, un formulador puede optar por crear una tableta pequeña con un diseño variable. En términos de palatabilidad, los niños prefieren medicamentos saborizados, pero lo contrario es cierto para los pacientes mayores. En este caso, los polímeros que disimulan el sabor pueden usarse para suprimir la amargura y lograr un producto farmacéutico insípido que también limita el abuso del medicamento por parte de niños que "quieren más dulces.”

Enfoques de disimulación
Además de los métodos tradicionales de endulzantes, saborizantes, amortiguadores y agentes modificadores de la viscosidad y del pH que ayudan a evitar la disolución en la boca, existen otras tecnologías de disimulación del sabor que los formuladores pueden utilizar. "Existen otras tecnologías, tales como la formación de sales, profármacos, formación de complejos, etc.,” explica Karry. "Además, el recubrimiento está ganando más empuje en la industria como una tecnología efectiva para APIs agresivamente amargos.” Las limitaciones de las técnicas de recubrimiento incluyen imperfecciones y liberación adecuada del fármaco in vivo, agrega.

"En términos generales, hay cinco enfoques generales de disimulación que están disponibles para el formulador,” afirma Tisi. "Pero, cada uno de estos enfoques viene con su propio conjunto de ventajas y desventajas.” (Ver Tabla I.).



En términos de enfoques futuros, Tisi cree que hay una tendencia hacia más formas farmacéuticas multiparticuladas. "Estas sirven como una alternativa a las opciones de formulación convencionales, pero generalmente requieren una preparación extemporánea en un vehículo de dosificación, una dificultad para algunas circunstancias del cuidador.”

Karry está de acuerdo en que se están estudiando tecnologías tales como la microencapsulación, la adición de agentes modificadores del pH, suspensiones, formaciones de complejos, dispersiones sólidas, uso de supresores y potenciadores del sabor y recubrimiento en seco para APIs amargos; sin embargo, enfatiza que el crecimiento de estas tecnologías es relativamente marginal en comparación con las tecnologías de recubrimiento pelicular.

Desarrollos interesantes
"Existe un interés continuo en el desarrollo de una tecnología de disimulación del sabor "universal "que produzca partículas pequeñas y esféricas con un recubrimiento polimérico optimizado tanto para el sabor como para la biodisponibilidad,” señala Tisi. "Se han hecho avances en estos aspectos, así como en la disimulación del sabor; sin embargo, la biodisponibilidad y la capacidad de fabricación de un tamaño de partícula uniforme siguen siendo un desafío.”

La investigación básica sobre cómo los pacientes perciben el sabor avanza continuamente con la identificación de muchos receptores para sabores dulces y amargos, agrega. "Esto permite la selección e identificación de compuestos que pueden modular estos sabores,” explica Tisi. "Sin embargo, para los productos farmacéuticos, el panorama regulatorio es incierto para estos nuevos compuestos.”

Para Tisi, los avances particularmente interesantes son aquellos en el campo de la interrupción de la señal. "Actualmente varios interesados están trabajando en este campo, y cada uno tiene un método patentado para descubrir nuevos moduladores de los receptores del sabor,” dice. "La detección de compuestos candidatos altamente funcionales es imprescindible, ya que los humanos poseen más de dos docenas de células receptoras de sabor amargo conocidas, y una sustancia química de interrupción de la señal debe actuar en el mismo conjunto de receptores que el fármaco.”

"Ahora más que nunca los pacientes buscan conveniencia (es decir, tabletas pequeñas que se pueden tomar "sobre la marcha" con un mínimo o ningún líquido),” concluye Karry. "Como resultado, la conveniencia y el cumplimiento del paciente se han convertido en pilares importantes en la optimización de la formulación de nuevos medicamentos.”

Referencias
1. A. Dagan-Wiener, et al., “Bitter or Not? BitterPredict, a Tool for Predicting Taste from Chemical Structure,” Scientific Reports, Sept. 21, 2017.
2. M. O’Mahony, et al., Chemical Senses and Flavour, 4(4) 77–94 (1979).
3. Senopsys, “Taste Masking—There’s More Beneath the Hood than Bitterness,” senopsys.com, July 3, 2017.
4. A. Wiener, et al., Nucleic Acids Res., 40 D413–419 (2012).
5. FDA, “Pediatric Research Equity Act | PREA,” fda.gov [accessed Oct. 16, 2019].
6. EMA, “Paediatric Regulation,” ema.europa.com [accessed Oct. 16, 2019].
7. N. Bhattacharyya, Otolaryngol. Head Neck Surg., 151 (5) 765–769 (2014).
PT

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