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Un gran manejo: La utilidad de las propiedades de la ingeniería de partículas

DESARROLLO



Felicity Thomas

La ingeniería de partículas es una herramienta útil para manipular partículas de API e n una forma que sea manufacturable y administrable al paciente.

A
lo largo de los años, inevitablemente la ingeniería de partículas ha crecido en popularidad dentro de la industria biofarmacéutica, no solo porque está aumentando la cantidad de moléculas desafiantes que entran en desarrollo, sino también como resultado del control de procesabilidad o atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés) de un fármaco que pueden lograrse. Ya sea "de abajo hacia arriba" o "de arriba hacia abajo,” la ingeniería de partículas puede optimizar el desarrollo de fármacos y ampliar de manera efectivas la gama de candidatos a fármacos adecuados.

“El objetivo principal de la ingeniería de partículas es manipular las propiedades de las partículas de API para que sean adecuadas para la administración en el sitio diana del paciente,” dice Fergus Manford, abogado de patentes en Vectura. “La importancia de la ingeniería de partículas es que inmediatamente después de la síntesis, las partículas de API rara vez se encuentran en una forma física que sea adecuada para formular con un excipiente en una forma farmacéutica final. Las partículas de API a menudo requieren una reducción de tamaño ya sea a micro o nanoescala y también pueden requerir estabilización física.”

La pequeña cuestión del tamaño
“La ingeniería de partículas o cristales no es una ciencia nueva en la industria farmacéutica, sino algo que se ha hecho durante mucho tiempo,” afirma Christian Jones, director comercial en Nanoform. "Cuando un API se cristaliza de una manera bien controlada, se diseña según una especificación definida.”

La necesidad de ingeniería de partículas en el desarrollo de fármacos se puede atribuir a la necesidad de mejorar la disolución y solubilidad de una molécula, abordar los problemas de procesabilidad en la fabricación posterior, reducir la deserción en los ensayos clínicos y controlar los CQA de un fármaco mediante la especificación del tamaño de partícula. “La ingeniería de partículas de API por debajo de 100 nm proporciona un aumento espectacular en el área superficial específica directamente correlacionada con el comportamiento de disolución, y las partículas diseñadas en el rango de 50 nm y menor, aumentan la solubilidad intrínseca de la molécula,” confirma Jones.

“Para mejorar la biodisponibilidad, reducir el tamaño de partícula de un API clasificado como tipo 2a (buena permeabilidad pero poco soluble y velocidad de disolución limitada) según el Sistema de Clasificación de Capacidad de Desarrollo (DCS, por sus siglas en inglés), aumentará su área superficial y eventualmente aumentará la velocidad de disolución del API, como se describe en la ecuación de Noyes-Whitney,” coincide William Wei Lim Chin, gerente de Asuntos Científicos Globales en Catalent. “En términos de capacidad de fabricación del producto farmacéutico, el tamaño de partícula del API o del excipiente puede tener un impacto en la densidad aparente, la fluidez, la uniformidad de la mezcla y la compactabilidad de la forma farmacéutica sólida. Desde un punto de vista regulatorio, establecer la especificación del tamaño de partícula es de suma importancia si es crítico para el desempeño de un producto farmacéutico al afectar la disolución, la solubilidad, la uniformidad de contenido, la estabilidad o la apariencia del producto.”

Manford también confirma el impacto de la reducción del tamaño de partícula sobre el área superficial, lo cual conduce a mejoras en la solubilidad y, por lo tanto, en las velocidades de disolución y biodisponibilidad. “Los tamaños de partículas más pequeños también amplían tanto la vía de administración como las formas farmacéuticas disponibles para la molécula candidata,” señala. "Por ejemplo, mientras que las partículas más grandes están disponibles solo para administración oral, una partícula más pequeña permite que el candidato a fármaco sea considerado para administración pulmonar.”

Cuestiones importantes
“Las características de las partículas requeridas estarán definidas por el desafío que requiere abordar la solución de ingeniería de partículas,” dice Jones. Como se señaló anteriormente, la reducción del tamaño de partícula es clave para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto con velocidad de disolución limitada; sin embargo, el tamaño de partícula que debe tener el API dependerá, hasta cierto punto, de la molécula, agrega.

“El diseño de partículas de API para la administración respiratoria de fármacos, requerirá partículas con una mediana en el rango de 1 a 5 micrómetros y, por lo general, entre 1 y 2 micrómetros, con una distribución estrecha de tamaño de partícula para garantizar una administración más específica donde las partículas fluyen hacia el área diana de los pulmones,” continúa Jones. “Para ir más allá en los pulmones hacia los alvéolos, las partículas en el rango de sub-micrómetros y nanómetros podrían ser favorables. Pero para la administración pulmonar, el tamaño no lo es todo, ya que se pueden exhalar partículas más pequeñas antes de depositarse eficazmente en el pulmón. La capacidad de diseñar partículas con una forma, morfología y rugosidad óptimas puede ayudarlas a ser aerodinámicas, exhibir menor aglomeración y funcionar mejor cuando se administran al paciente.”

Para Manford, aunque las cuestiones más importantes para la ingeniería de partículas son el tamaño de partícula, la distribución del tamaño, la forma de las partículas y la energía superficial de las partículas, está de acuerdo en que también hay factores secundarios a considerar. “Las consideraciones secundarias incluyen la naturaleza de los API y los excipientes, en particular la morfología y las propiedades superficiales de las partículas iniciales, así como su capacidad para disipar la carga electrostática y la capacidad para controlar la adhesividad y la cohesión,” afirma. “La plasticidad, dureza, fragilidad y friabilidad también deben tenerse en cuenta al seleccionar el enfoque de ingeniería de partículas. Finalmente, la higroscopicidad del API también dictará qué técnicas están disponibles para el usuario.”

La ingeniería de partículas ha evolucionado a lo largo de los años para responder a los avances tecnológicos en la molienda, cristalización y formación de partículas, explica Chin. "La forma y las propiedades superficiales tanto del API como del excipiente pueden afectar la forma en que se unen entre sí y dictar la administración deseada del fármaco,” dice. "Esto es especialmente importante para los inhaladores de polvo seco donde el API a menudo se microniza y se mezcla con una partícula de vehículo/excipiente más grande.”

Sin embargo, cuando se micronizan partículas para reducir su tamaño, existe el problema potencial de producir regiones de desorden superficial en el material recién micronizado, advierte Manford.

“Cuando se microniza o se muele un API, se utiliza energía mecánica para romper los cristales en cristales más pequeños, y esta energía tiene que ir a alguna parte,” explica Jones. “La energía a menudo permanece en la superficie de las partículas, elevando la energía libre superficial de esas partículas y creando dominios amorfos en el material cristalino. Esto significa que el API puede ser desafiante para procesar y formular más a fondo debido a la inestabilidad inherente causada por el aumento de la energía libre superficial.”

Como resultado de esta energía superficial, el API puede adherirse con más fuerza a otras partículas de API y ser más cohesivo con otros excipientes en la formulación cuando los niveles de energía son elevados, señala Jones. “Este problema puede causar importantes desafíos en la formulación, la reproducibilidad de lote a lote y la estabilidad,” dice. “Para reducir la energía libre superficial de las partículas de API, es posible que sea necesario dejarlas en reposo hasta seis meses antes de que puedan procesarse después de la micronización. Este es un costo de inventario enorme para cualquier empresa farmacéutica.”

Además, el grado de humectación de un sistema en polvo por un líquido está determinado por la energía superficial, confirma Chin. “La buena interacción entre el líquido y la superficie de la partícula asegurará la humectabilidad del polvo y, por lo tanto, su capacidad para disolverse,” dice.

Al considerar la distribución del tamaño de partícula, es mejor que sea lo más estrecha y consistente posible, continúa Manford. “Las técnicas de molienda convencionales son procesos aleatorios relativamente incontrolados, limitados en su capacidad para producir un producto con una distribución uniforme del tamaño de partícula,” señala. "El secado por aspersión y la homogeneización a alta presión son más adecuados para producir distribuciones estrechas de tamaño de partícula; sin embargo, ambos son procesos húmedos y algunas moléculas candidatas podrían no ser adecuadas para este enfoque de formulación.”

Al trabajar con técnicas de secado por aspersión, los formuladores deben preocuparse por controlar la morfología de las partículas mediante la alteración del proceso de aspersión, las propiedades de la solución pulverizada y la cinética de secado para modificar las propiedades superficiales de las partículas secadas por aspersión, afirma Chin. “Tal modificación también afectará la densidad, el flujo y las propiedades mecánicas de las partículas secadas por aspersión,” dice.

Al destacar los desafíos específicos relacionados con las partículas de tamaño nanométrico, Manford afirma que existe una tendencia a que las partículas se aglomeren a un estado menos energético. “Al hacerlo, la aglomeración reduce la energía superficial, pero provoca un aumento en el tamaño de partícula medido,” agrega. “Para combatir la alta energía superficial que se produce al preparar las partículas de tamaño nanométrico, se utilizan estabilizadores para evitar la aglomeración. Por tanto, existe una tensión entre el deseo de reducir el tamaño de partícula y la necesidad de utilizar aditivos reductores de energía superficial.”

“Si bien el restablecimiento de las regiones amorfas energéticas al estado cristalino puede aumentar drásticamente el tamaño de partícula molidas, la forma amorfa en realidad mejora el perfil de disolución de los fármacos porque el estado amorfo es más fácilmente soluble que la forma cristalina,” afirma Manford.

Seleccionar la mejor técnica

"La selección de la técnica de ingeniería de partículas se basa en gran medida en las propiedades del API,” dice Chin. “Por ejemplo, si el API es sensible al impacto, cizallamiento o alta temperatura en el punto de colisión, la molienda por atrición probablemente no sea una técnica adecuada. Y si el API es inherentemente termodinámicamente inestable, cualquier técnica que induzca regiones amorfas en la superficie de la partícula tampoco será adecuada.”

El tipo y la gravedad del desafío que enfrenta el desarrollador es fundamental al considerar qué técnica debe emplearse, afirma Jones. “Si el desarrollador está usando una molécula muy poco soluble, entonces el secado por aspersión y la nanomolienda pueden no ser ideales y puede ser necesaria otra técnica, tal como la Expansión Controlada de Soluciones Supercríticas (CESS, por sus siglas en inglés),” afirma. "Sin embargo, si solo se requiere una mejora de aumento de solubilidad, entonces el secado por aspersión y la nanomolienda pueden ser suficientes.”

Para compuestos neutros, o aquellos que tienen grupos débilmente ionizables, la ingeniería de cristales es un enfoque para producir partículas de fármaco como una alternativa a las formaciones de sales, señala Manford. “Y la vía de administración deseada ciertamente influiría en la técnica seleccionada,” agrega. "La administración pulmonar de fármacos requiere una distribución pequeña y constante de tamaño de partícula, lo cual se logra mejor utilizando un molino de energía de fluidos (molino de chorro o jet mill)."

“Para la administración respiratoria de fármacos, la técnica adecuada dependerá de si el API es estable con respecto al desgaste mecánico y si es el dispositivo de administración el que impulsará la mejora del desempeño del producto farmacéutico o de las partículas,” continúa Jones. “Hay muchos inhaladores complejos y sobre-diseñados en el mercado que están diseñados para compensar las malas propiedades de las partículas del API en la formulación y convertirse en una fuerte barrera de adquisición para cualquier competidor genérico. Si los desarrolladores de fármacos en este espacio usaran partículas perfectamente diseñadas a partir de un enfoque de solución a partícula donde las características correctas se integraron en las partículas, podría ser posible, en teoría, tener dispositivos muy simples para administrar estos fármacos, ya que las partículas tendrían un desempeño superior de la formulación. Alternativamente, al acoplar partículas de alto desempeño con dispositivos de alto desempeño, podría ser posible tener productos de alto desempeño para los pacientes.”

Como algunos API son muy costosos y solo están disponibles en cantidades limitadas durante las primeras etapas de desarrollo, es necesario conocer la cantidad de material que se perderá con la técnica de ingeniería de partículas, explica Manford. “El molino de chorro en particular no es adecuado para la molienda de pequeñas cantidades de material caro debido a una combinación de pérdida de superficie interna y deficiencias en los contenedores de recolección,” dice.

Sin embargo, continúa Chin, la elección de una técnica de ingeniería de partículas específica sobre otra, generalmente se relaciona con cómo se puede lograr una correlación predictiva entre los parámetros del proceso, las propiedades de las partículas individuales y el comportamiento de las partículas a granel. “Esta correlación es fundamental, ya que ayudará a los formuladores a diseñar procesos y formulaciones de manera óptima,” dice. “Si la tecnología ya está bien implementada de manera interna en el sitio del socio/desarrollador subcontratado, entonces la elección es relativamente fácil. Más allá de eso, la elección se reducirá a la experiencia, el nivel de comprensión y la disponibilidad de capacidad a escala comercial de esa tecnología en particular.”

El valor de los servicios subcontratados
“La incorporación de nuevos candidatos a fármacos en una forma farmacéutica específica presenta numerosos desafíos técnicos,” afirma Manford. “Es fundamental que el potencial de estos candidatos sea evaluado adecuadamente lo antes posible; no hay ningún beneficio en gastar dinero en un candidato que fracasará durante el desarrollo clínico.”

Sin embargo, para evaluar adecuadamente a cada candidato, es necesario desarrollar una formulación única que pueda reflejar eficazmente cualquier potencial terapéutico que el candidato pueda ofrecer, señala Manford. Por lo tanto, existe la posibilidad de que las empresas desperdicien una cantidad significativa de tiempo y dinero en tratar de micronizar y formular candidatos problemáticos, o de que las empresas ignoren candidatos prometedores debido a su limitada experiencia en la formulación, agrega.

“Esta evaluación es precisamente donde [las organizaciones de fabricación y desarrollo por contrato (CDMO, por sus siglas en inglés)] pueden agregar valor,” dice Manford. “Las CDMO ofrecen a sus clientes acceso inmediato a años de experiencia y conocimientos adquiridos al trabajar con una variedad de moléculas. Muchas CDMO también brindan acceso a tecnologías patentadas y equipos de nicho necesarios para lograr estas formulaciones óptimas, lo cual brinda una ventaja competitiva adicional en una etapa crítica en el desarrollo del producto.”

Al mismo tiempo, Chin especifica que el papel del socio subcontratado es garantizar una mayor productividad y rentabilidad a la vez que mejora la calidad para que se puedan cumplir los logros del programa. “Los innovadores farmacéuticos esperan que las asociaciones de subcontratación ofrezcan experiencia avanzada que les ayude a proporcionar una ruta acelerada y sin riesgos hacia su uso clínico y el mercado. Para que esto suceda, es importante que los socios de subcontratación tengan capacidades integradas, desde el desarrollo de la formulación hasta la fabricación comercial, incluyendo los servicios analíticos y de empaque,” afirma.

Jones señala las diferencias entre brindar servicios integrales. “Cuando se subcontrata el desarrollo de fármacos que requiere una solución de ingeniería de partículas integral, el desarrollador siempre debe considerar si el socio subcontratado cuenta tanto con fabricación de fármacos como de productos farmacéuticos de manera interna,” dice. "Esta capacidad les permitirá tener un mejor control del material de entrada para el proceso de micronización y el material de salida del mismo proceso.”

Si el proceso de cristalización del API no está muy bien controlado y el API se obtiene de una sola fuente, existe el potencial de variabilidad en la calidad del producto farmacéutico, explica Jones. Más adelante en el proceso, en la etapa de micronización y luego en las etapas de mezclado, cualquier variabilidad potencial se amplificará exponencialmente, dejando al formulador con un producto farmacéutico altamente variable y posibles fallas en el lote.

“Cuando se subcontrata el desarrollo de fármacos que utiliza un proceso de ingeniería de 'solución para partículas' [de abajo hacia arriba], el desarrollador no necesita preocuparse por la variabilidad del producto farmacéutico debido a la calidad del material de entrada,” continúa Jones. “El API puede provenir de múltiples fuentes siempre que tenga una especificación de pureza y calidad similar, y el proceso de cristalización final es una preocupación menor ya que el API se disolverá y se recristalizará. Esto proporciona al desarrollador de fármacos más certeza de una estrategia de formulación controlada y reduce el riesgo de fallas en los lotes, las cuales pueden ser muy costosas.” PT

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