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Mejorando en la comprensión de una técnica tradicional

MANUFACTURA



Felicity Thomas

El principio general de liofilización apenas ha cambiado, pero se han producido avances significativos en la comprensión de los atributos del proceso y del producto.

La liofilización es una técnica bien establecida dentro de la industria biofarmacéutica y es una necesidad para ciertos productos farmacéuticos que incluyen ingredientes inestables, requieren una vida útil más larga o son sensibles a la temperatura. Se espera que el mercado de fármacos liofilizados crezca a una tasa anual compuesta de aproximadamente 7%, según la investigación de mercado, principalmente impulsado por el aumento de aprobaciones regulatorias para formulaciones liofilizadas (1).

“El beneficio principal de la liofilización es la mejora de la estabilidad del producto,” explica Andrew Morbey, director asociado de desarrollo de procesos en LSNE Contract Manufacturing. “Esto puede manifestarse como vida útil adicional en condiciones de almacenamiento de congelación, refrigeración o ambientales o como estabilidad equivalente a una temperatura de almacenamiento aumentada. En muchos casos, esto elimina la necesidad de transporte y almacenamiento de cadena fría, reduciendo el riesgo durante la fabricación.”

Ventajas y desventajas
Stephan Reuter, director gerente en Optima Pharma en Gladenbach-Mornshausen, enfatiza que la mayor ventaja de la liofilización es la formulación estable resultante, lo cual posteriormente impacta en el éxito de un programa de desarrollo. “El desarrollo de fármacos es un proceso muy costoso y tardado, y siempre corre el riesgo potencial de no tener éxito,” dice. “Muchas sustancias no serían estables sin la tecnología de liofilización, que crea un producto duradero y conserva la eficacia.”

Además, dado que la formulación se llena como un líquido, existe compatibilidad con casi todas las líneas de llenado y se produce poca variabilidad, ya que una formulación líquida es susceptible de mantener pesos de llenado adecuados, afirma Gregory Sacha, científico investigador senior en Baxter BioPharma Solutions. “La esterilidad del producto también se puede mantener y lograr,” dice. “Las partes móviles del equipo, tales como los compresores, están ubicadas en un área de mantenimiento de equipos al otro lado del área de fabricación aséptica. Esto mantiene el área limpia y reduce la introducción de partículas extrañas.”

Una ventaja adicional de la liofilización radica en el hecho de que el proceso requiere baja temperatura y, por lo tanto, es adecuado para fármacos sensibles al calor o aquellos propensos a degradación por hidrólisis, continúa Morbey. “Otras ventajas incluyen la capacidad de reconstituir a la concentración deseada al momento de uso y reduciendo costos de envío debido un menor peso del producto terminado en comparación con productos líquidos,” señala.

Un desafío para la liofilización es que no todas las moléculas son estables como sólidos liofilizados. "Por ejemplo, algunas cefalosporinas permanecen amorfas y son menos estables que cuando están en forma cristalina,” enfatiza Sacha.

Para Morbey, una gran desventaja de la liofilización es el desarrollo de formulaciones apropiadas que son adecuadas para la liofilización. “No todas las formulaciones líquidas son aptas para la liofilización,” confirma. "Los amortiguadores, crioprotectores, agentes de carga y modificadores de tonicidad apropiados deben seleccionarse cuidadosamente para proporcionar tanto estabilidad al fármaco formulado como propiedades adecuadas para la liofilización.”

“Los compuestos volátiles, como los amortiguadores de acetato, se pueden eliminar mediante alto vacío, lo cual puede provocar cambios en el pH del producto final,” señala Sacha. Además, especifica que no todos los solutos se pueden secar a una forma con una apariencia aceptable. “Por ejemplo, las formulaciones preparadas con altas concentraciones de sales tienen puntos de fusión bajos y son difíciles de liofilizar,” dice.

El desarrollo del ciclo de liofilización también puede ser desafiante, requiriendo amplia experiencia, particularmente para proyectos determinantes, resalta Reuter.

Cada ciclo es exclusivo de la formulación y requiere experiencia para garantizar la calidad del producto, concuerda Morbey. “La mayoría de los ciclos son de 24 a 96 horas; sin embargo, algunos productos requieren condiciones que prolongan la duración del ciclo más allá de 192 horas. Un desafío constante para la liofilización es la experiencia necesaria para desarrollar un ciclo de manera adecuada que se adapte tanto a las limitaciones del equipo como del producto,” afirma. “Algunos ciclos de liofilización no son adecuados para liofilizadores de escala comercial ya que hay casi no se tiene en cuenta la capacidad de refrigeración, las capacidades del sistema o la variación en las capacidades del equipo. Si no se tienen en cuenta estos desafíos, podría haber un impacto considerable en el producto.”

Técnica tradicional pero comprensión avanzada del proceso
“Ha habido pocos cambios en el equipo de liofilización, pero ha habido grandes cambios en la comprensión y conducción del proceso de liofilización,” comenta Sacha. “Por ejemplo, el desarrollo de procesos se logró mediante prueba y error y, en algunos casos, todavía lo es. Sin embargo, hoy en día el desarrollo de procesos a menudo se aborda utilizando los primeros principios de transferencia de calor y masa para comprender el proceso.”

Comprender el proceso implica una caracterización térmica exhaustiva de la formulación de tal manera que se conozca el punto de falla durante el secado primario, continúa Sacha. Además, se requiere una comprensión de la capacidad del equipo, determinando el coeficiente de transferencia de calor para el vial específico y determinando la resistencia a la transferencia de masa del sólido secado. “Los datos se utilizan para desarrollar un espacio de diseño para el secado primario que identifica las condiciones de proceso más eficientes, así como las condiciones que pueden conducir a la falla del producto,” agrega Sacha.

Morbey está de acuerdo en que, a pesar de la falta de cambios en el proceso de liofilización durante los últimos 15 años a escala comercial, el entorno de laboratorio y académico han visto grandes avances en la comprensión de cada paso individual del proceso y el impacto en los atributos críticos de calidad (CQAs, por sus siglas en inglés) del producto. “Estos avances incluyen nucleación controlada para mejorar la fase de tratamiento térmico,” dice. "La comprensión de los coeficientes de transferencia de calor específicos del contenedor, el flujo másico y el flujo de calor, y la implementación de dispositivos de tecnologías analíticas de procesos (PAT, por sus siglas en inglés) para ayudar en la determinación del punto final del secado primario y secundario, han complementado el desarrollo de las fases de secado de la liofilización.”

Se ha observado un avance significativo hacia los sistemas automáticos de carga/descarga a lo largo de las actividades de fabricación de apoyo, continúa Morbey. Estos avances han limitado la necesidad de intervención del operador y, por lo tanto, mitigado los riesgos de esterilidad. Además, la tecnología de aisladores también ha avanzado, agrega.

“El desarrollo de tecnología de liofilización se basa en el desarrollo de productos, ya que la liofilización tiene una influencia enorme en el producto. Por tanto, las innovaciones deben adaptarse al desarrollo de productos,” revela Reuter. “Este razonamiento es por qué el principio general de la liofilización no ha cambiado en los últimos 30 a 40 años, sin embargo, los liofilizadores se han vuelto más rápidos y efectivos. Se pueden ajustar con mayor precisión y cada vez están siendo utilizados más refrigerantes alternativos más amigables con el medio ambiente.”

Es posible reducir drásticamente el tiempo de procesamiento mediante la construcción de un espacio de diseño de secado primario basado en los primeros principios de transferencia de calor y masa, enfatiza Sacha. “Los datos obtenidos a través de este espacio de diseño también se pueden utilizar para respaldar las desviaciones en temperatura de anaquel y presión de la cámara que pueden ocurrir durante la producción de rutina,” dice. "La técnica también demuestra que la empresa tiene una buena comprensión del equipo y cómo la formulación puede afectar las condiciones de procesamiento.”

“La simulación de procesos durante la liofilización y su influencia entre sí puede ayudarnos a comprender mejor el proceso en sí,” añade Reuter. “La integración de las propiedades del producto en la simulación, el cual debe ser liofilizado, permite mejoras en el proceso al predecir cuáles serán los atributos de calidad del producto al final del liofilizado. Por tanto, hoy en día es teóricamente posible definir los parámetros del proceso de liofilización con una precisión muy alta. Si los parámetros de liofilización se definen correctamente, todo el proceso alcanza la mejor eficiencia.”

Sin embargo, todavía se requiere la verificación y calificación del proceso, continúa Reuter, lo que conduce a la instrumentación. “Hay varios sensores nuevos disponibles en el mercado para monitorear y controlar el proceso de liofilización con una precisión muy alta,” explica. “A través de estos sensores es posible ahorrar tiempo y energía y, por lo tanto, hacer que el proceso sea más eficiente.”

La mayoría de los avances en los equipos se crearon para ayudar en el desarrollo, la optimización y la caracterización de los ciclos de liofilización de tal manera que fuera posible transferir ciclos de manera efectiva a equipos a escala comercial, enfatiza Morbey. “La mayoría de los fabricantes de productos farmacéuticos no pueden darse el lujo de realizar actividades de desarrollo del ciclo de liofilización en el liofilizador a escala comercial previsto. Por lo tanto, se requiere una comprensión completa del equipo y de las características del producto para garantizar que se mantenga la calidad del producto al escalar la producción a escala comercial,” dice. “La caracterización del producto mediante calorimetría diferencial de barrido modulada y microscopia para sustancias liofilizadas es ahora una práctica estándar. Se están desarrollando nuevas tecnologías para complementar estas pruebas y comprender mejor el producto.”

La mejora del proceso del equipo para tecnologías analíticas incluye espectrometría de absorción de láser de diodo sintonizable, mediciones de flujo de calor, determinación del fin de secado primario y espectrometría de masas en línea, continúa Morbey. “En la mayoría de los casos, la implementación de estas tecnologías durante la fase de desarrollo, ha aumentado el tiempo, la energía y el costo en general de los servicios de desarrollo. Sin embargo, el beneficio se obtiene a través de transiciones eficientes desde la escala de desarrollo hasta la escala de producción,” señala. “La comprensión completa del proceso y del producto siguiendo los principios de calidad por diseño lleva tiempo; sin embargo, un enfoque estandarizado para el desarrollo del ciclo de liofilización junto con científicos experimentados capaces de utilizar los dispositivos de PAT disponibles puede agilizar el proceso de desarrollo.”

Productos biológicos y compuestos altamente potentes
Un factor adicional de crecimiento para la liofilización es la creciente proporción de productos biológicos en desarrollo. “La evolución de la industria hacia productos biológicos está haciendo la necesidad de liofilización más frecuente,” confirma Morbey. "Muchos productos biológicos no son estables en solución y necesitan liofilizarse.”

Morbey reitera que hay incluso algunos casos en los que los productos farmacéuticos biológicos liofilizados forman agregados sobre la estabilidad. En tales casos, es necesario revisar la formulación y agregar agentes surfactantes o excipientes adicionales para inhibir la agregación. Los científicos de formulación deberían poder aprovechar las experiencias previas para informar las actividades de desarrollo antes de que surjan los problemas, señala.

“El elevado costo del desarrollo y la fabricación de fármacos biológicos se traduce en lotes de productos farmacéuticos más pequeños para reducir el riesgo. Para los científicos de desarrollo de liofilización, esto refuerza la importancia de la formulación y el desarrollo del ciclo para garantizar una pérdida mínima de producto,” enfatiza Morbey. “Algunos fabricantes de productos parenterales de alto volumen pueden estar aceptando un rendimiento del 90–95% en lotes de más de más de 200,000 unidades cuando producen 30 millones de unidades al año. Para productos biológicos liofilizados de bajo volumen y alto valor, cada dosis es importante. Las pérdidas innecesarias en la línea de fabricación y rechazos causados por prácticas de liofilización inadecuadas no son aceptables.”

Para Sacha, el incremento de la necesidad de liofilización como resultado de la proporción creciente de productos biológicos, será un efecto a largo plazo, a menos que se desarrollen combinaciones de excipientes que puedan ofrecer las mismas o mayores mejoras de estabilidad que la liofilización. “El desafío con productos biológicos liofilizados es que pueden ser sensibles al estrés de la congelación y el secado,” dice. "Este problema requiere el estudio de la sensibilidad de los productos biológicos a las interacciones interfaciales y la pérdida de humedad residual para determinar si se necesitan ciertos agentes protectores en la formulación.”

Dirigiendo la atención a compuestos altamente potentes en general, Reuter señala que el procesamiento de tales productos farmacéuticos impone exigencias especiales al concepto de limpieza y construcción de plantas farmacéuticas para que se pueda garantizar la seguridad tanto del producto como de la vida humana. “Por lo tanto, es importante desarrollar un proceso integral y exhaustivo para el llenado y procesamiento de sustancias altamente potentes, incluyento conceptos integrales de presión y aguas residuales, por ejemplo,” agrega.

“Muchas de las moléculas altamente potentes son poco solubles en soluciones acuosas e inestables en solución. Ha habido un número creciente de solicitudes para liofilizar formulaciones que consisten en 100% de solventes orgánicos o co-solventes,” dice Morbey. “La liofilización de sistemas de solventes orgánicos presenta desafíos únicos para el programa de desarrollo y su equipo. El manejo de la formulación y las compatibilidades del material de contacto y el equipo deben entenderse completamente.”

Además, el científico de desarrollo debe comprender cómo eliminar los solventes orgánicos de la pastilla a niveles residuales sin afectar otros atributos de calidad del producto, afirma Morbey. “Con suerte, la tendencia hacia productos biológicos de mayor valor y fármacos altamente potentes se traduce en una mayor comprensión de la importancia de las actividades de desarrollo. A medida que los enfoques de calidad por diseño demuestren su valor, esperamos que esta tendencia continúe en el futuro.”

Impacto pandémico
A pesar de que no todas las vacunas deben liofilizarse, existe un impacto positivo general en la demanda de liofilización ocurriendo como resultado de la actual situación pandémica, destaca Reuter. “La liofilización es la mejor manera de lograr de manera segura y rápida una formulación exitosa y facilita el transporte de productos farmacéuticos a regiones más cálidas,” dice. "Sin embargo, en este punto no se puede evaluar si se trata de una tendencia a largo plazo.”

“A corto plazo, la estabilidad del producto para las vacunas contra COVID-19 no será un problema en los países desarrollados con capacidades de cadena fría de suministro ya que las dosis probablemente se administrarán rápidamente después de la fabricación,” agrega Morbey. “Sin embargo, con el potencial de oleadas adicionales del virus y el cronograma de aprobación desconocido, será fundamental almacenar tanto vacunas como terapias con el fin de tener el producto disponible para satisfacer la demanda futura. Estoy bastante seguro de que actualmente están siendo desarrolladas muchas vacunas de manera simultánea tanto en forma farmacéutica líquida como liofilizada.”

El mismo principio se aplica a productos antivirales probados, afirma Morbey. “Si la presentación líquida es estable durante 12 meses, pero la presentación liofilizada es estable durante cuatro años, la demanda actual no requiere más de 12 meses de vida útil,” explica. “Sin embargo, una vez que la pandemia este bajo control, la vida útil puede volverse restrictiva para mantener existencias para combatir nuevos brotes. Para países subdesarrollados sin capacidades de cadena fría de suministro, se requieren vacunas y terapias liofilizadas estables.”

Sacha comenta sobre el desarrollo de plataformas de ARNm, las cuales no son necesariamente muy estables en solución a temperatura ambiente. “Estas plataformas pueden requerir almacenamiento en frío que genera desafíos para una distribución eficaz en todo el mundo,” afirma. "Existe la posibilidad de que la liofilización pueda simplificar la cadena de suministro de estas vacunas y facilitar los esfuerzos de vacunación generalizados a nivel mundial.”

Otro impacto del COVID-19 se encuentra en la forma de capacidad de fabricación, la cual se está agotando, continúa Morbey. “Las agencias gubernamentales han actuado rápidamente para comprar capacidad de fabricación de grandes fabricantes por contrato para apoyar la producción masiva de vacunas,” dice. “Con la capacidad reducida de manufactura de líquidos, los desarrolladores de fármacos pueden considerar las presentaciones liofilizadas como un primer paso en lugar de un último recurso.”

Tendencias ganando impulso
En opinión de Morbey, dos tendencias son particularmente importantes para seguir ganando impulso en la industria: comprender la importancia del desarrollo del ciclo de liofilización específico del producto y la estandarización de las capacidades, controles y PAT de los equipos de liofilización. “El desarrollo del ciclo es fundamental para garantizar la calidad del producto y depende de las características de la formulación y las capacidades del liofilizador,” señala. “Existen tecnologías para caracterizar y comprender completamente las características del producto y desarrollar ciclos de manera apropiada. Cuando los ciclos se implementan en equipos obsoletos o mal controlados, todos los esfuerzos de desarrollo y optimización pueden ser en vano.”

El aumento de la complejidad, la eficiencia y la flexibilidad del sistema es una de las principales tendencias para Reuter. “Como resultado, hay un impulso para implementar nuevas tecnologías en el sistema de liofilización, por ejemplo, herramientas PAT, no solo para el monitoreo del proceso sino también para el control del proceso, haciendo que los parámetros del proceso sean ajustables dentro de un rango permitido,” dice. “A través de una mejor comprensión del proceso, es posible reducir significativamente la duración del proceso de liofilización y, en combinación con sistemas de llenado/acabado altamente flexibles, se pueden procesar lotes pequeños con tipos de contenedores, formatos e ingredientes que cambian rápidamente.”

Otra tendencia destacada por Sacha es la reducción del tamaño del propio liofilizador para que se pueda aumentar la eficiencia. “Es posible que se necesiten liofilizadores más pequeños para alojar volúmenes más pequeños de producto,” afirma. “Las formulaciones biológicas se procesan típicamente en volúmenes más pequeños que para muchas formulaciones de molécula pequeña y las formulaciones son bastante caras. Operar con equipos más pequeños reducirá la pérdida de material y puede mejorar la manipulación del producto.”

Reemplazar los refrigerantes usados actualmente por otros más amigables con el medio ambiente también es una consideración de Reuter. “Además, investigar e implementar fuentes de calor alternativas, tales como infrarrojos o microondas, también puede mejorar la eficiencia del sistema y hacer que la liofilización sea más atractiva,” comenta. "Para algunos productos liofilizados, la fabricación continua puede ser beneficiosa y la liofilización por aspersión tiene un futuro positivo para ciertos campos de aplicación.”

“La fabricación de formas farmacéuticas liofilizadas es un proceso probado y verdadero para las organizaciones con esta experiencia. No se necesitan cambios importantes; sin embargo, la mejora continua de los controles de los equipos, los dispositivos PAT y la implementación de la comprensión del proceso a escala comercial conducirán a mejoras en las prácticas de liofilización en toda la industria,” concluye Morbey. "Con el equipo, los sistemas de calidad y la experiencia en desarrollo adecuados, el proceso de liofilización es una operación de bajo riesgo con importantes beneficios para el producto.”

Referencia
1. Coherent Market Insights, “Lyophilized Drugs Market Analysis,” coherentmarketinsights.com, Market Report, July 2019. PT

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