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Modulación de la fabricación de fibras a base de zeína para la administración oral de hidroclorotiazida

INVESTIGACIÓN ARBITRADA



Esra’a Albarahmieh, Mohammad Khanfar y Emad Alzubi

La fabricación de polímeros naturales y biomateriales es a menudo una tarea desafiante dada la complejidad de sus estructuras químicas y los requisitos necesarios por las delicadas técnicas utilizadas para combinar y remodelar estos materiales en una aplicación útil. En el presente estudio, se sugiere un método centrífugo simple para combinar la proteína de zeína con goma xantana o arábiga para preparar un lecho adecuado de microfibras que pueda albergar un fármaco poco soluble en agua, tal como la hidroclorotiazida. Al variar la velocidad de permanencia de la centrifugación para estas mezclas a una temperatura establecida con un sistema solvente apropiado que consiste en etanol, agua destilada y ácido cítrico, se produjeron microfibras en un rango de diámetro promedio de 3.3 μm 6.7 μm. Estas fibras se caracterizaron por su compatibilidad mediante análisis termogravimétrico y calorimetría diferencial de barrido de temperatura modulada y se visualizaron mediante microscopía electrónica de barrido. Los resultados han mostrado una buena miscibilidad/homogeneidad general. Aunque las investigaciones futuras pueden explorar más las características de este sistema para la administración oral de fármacos, se espera que este trabajo ayude a establecer un método de fabricación simple y escalable para estos tipos de composiciones mezcladas.

Uno de los mayores desafíos que enfrentan los fármacos recientemente desarrollados es la escasa solubilidad en agua (1). El establecimiento de estrategias robustas para mejorar la solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad requiere conocimiento experto y tiempo y esfuerzo significativos, todos los cuales son muy costosos. Sin embargo, en los últimos años las fibras de diámetro micro y nanométrico han surgido como un enfoque factible para administrar estos fármacos poco solubles en agua. Gracias a su alta relación de área superficial con respecto al volumen, parecen ser atractivas para aplicaciones que requieren una liberación rápida del fármaco o para mejorar la solubilidad aparente del fármaco. Entre los métodos de fabricación rápida existentes para estas fibras, el electrohilado y el hilado centrífugo son los más versátiles. Sin embargo, mientras que el electrohilado ya ha revolucionado diferentes sistemas fibrosos para aplicaciones farmacéuticas y de ingeniería de tejidos, el hilado centrífugo ha demostrado ser una técnica mucho más asequible con alto rendimiento y bajo costo (2-7).

En este estudio, se utilizó un sistema de hilado centrífugo simple y personalizado interno (8) que se había modificado aún más con microperforación láser de perforaciones distribuidas uniformemente de alrededor de 5 μm. Se realizaron investigaciones de los parámetros de procesamiento necesarios para producir fibras solidificadas de proteína de zeína mezcladas con polímeros naturales de goma xantana o goma arábiga. También se estudió el potencial de carga de fármaco en estas fibras y el efecto sobre su disolución/liberación in vitro utilizando hidroclorotiazida (HCT) como fármaco modelo.

Ya que el uso de biopolímeros, como polisacáridos y proteínas, es un tema ampliamente discutido con respecto a la contribución positiva al medio ambiente debido a su disponibilidad y biodegradabilidad, se usaron zeína, goma xantana y goma arábiga para formar estas fibras. La zeína es un material proteico que se obtiene del maíz que es biocompatible y se utiliza actualmente para aplicaciones novedosas en sistemas de administración de fármacos y matrices. La zeína también es un material catiónico y no polar con capacidad para formar recubrimientos (9). Los esfuerzos tales como el entrecruzamiento de la zeína o su mezcla con materiales aniónicos, o incluso utilizando de técnicas de electrohilado, han mostrado aplicaciones ampliadas para administrar fármacos y materiales bioactivos (10-11). Sin embargo, se cree que la investigación sobre el uso de hilado centrífugo en este material arroja luz sobre la capacidad única de formación de fibras de la técnica, con una modulación cuidadosa, hasta el punto en que se puede desarrollar una plataforma adecuada de producción simple, de alto rendimiento y en general de bajo costo como un sistema de administración de fármacos. Mientras que, la goma arábiga y la goma xantana son polisacáridos aniónicos que se espera que se mezclen con zeína de manera electrostática (12-13).

La goma arábiga se deriva naturalmente de especies de acacia (la planta) y se caracteriza por su solubilidad en agua y su composición mineral, que consta de calcio, magnesio y sodio, que se han utilizado ampliamente en aplicaciones de administración de fármacos (14-16). La goma xantana es un producto extracelular de fermentación bacteriana (Xanthomonas campestris) con reología pseudoplástica y autoensamblaje en soluciones acuosas, que también se ha utilizado en productos sanitarios en el campo farmacéutico y biomédico (17-19). La HCT, un agente diurético, se seleccionó como fármaco modelo porque es un ácido débil con dos valores de pKa en 7.9 y 9.2 y generalmente se considera poco soluble en agua o lenta para disolverla (20-22). Por lo tanto, la incorporación dentro de micro o nanofibras, en principio, puede ser beneficiosa para mejorar su solubilidad aparente y, por lo tanto, su biodisponibilidad.

Materiales y métodos
Materiales.
La zeína y la HCT se adquirieron de Sigma-Aldrich (Estados Unidos [E.U.A.]). La goma xantana (Xantural 75) se adquirió de CP Kelco (E.U.A.). La goma arábiga (Acacia) se adquirió de BDH Chemicals (Reino Unido [R.U.]). Se usó agua bidestilada a lo largo de este estudio, se compró etanol absoluto de Fisher-Chemicals (E.U.A.) y ácido cítrico de Normapur VWR.

Métodos. Esta sección describe la técnica de hilado centrífugo utilizada en las mezclas investigadas para producir fibras. Se utilizaron soluciones o dispersiones de zeína-goma arábiga o zeína-goma xantana para formar una estructura similar a una suspensión. Esto se logró añadiendo zeína a un sistema de solvente hidroalcohólico y agitando mecánicamente a 500 rpm para formar un vórtice. A continuación, se añadió gradualmente goma arábiga o goma xantana. Se añadió ácido cítrico después de casi una hora de mezcla, y la solución o dispersión se calentó a 30 ºC durante 10 minutos, luego se introdujo directamente en el contenedor de la hilera personalizada de 3 mL de uso interno. Las formulaciones y las condiciones de procesamiento se presentan en la Tabla I. Estos parámetros se diseñaron con base en tres criterios principales: formar una solución/dispersión uniforme, vaciar completamente el contenedor de la hilera y producir fibras que se puedan solidificar y recolectar fácilmente a temperatura ambiente para investigaciones posteriores. La viscosidad se evaluó con un viscosímetro Brookfield (LV, Brookfield Ametek, E.U.A.) utilizando un rotor LV-64 y sumergiendo directamente la solución/dispersión en el rotor. La velocidad de rotación se ajustó a 100 rpm a 30 ºC durante aproximadamente cinco minutos. Se utilizó una hilera de teflón, diseñada como una copa cilíndrica (3 cm de diámetro) con perforaciones de 5 μm distribuidas uniformemente en los cuatro lados, ajustándola en la plataforma de una unidad de recubrimiento por rotación programable (G3P-8, Specialty Coating Systems, E.U.A.). Las microfibras resultantes se almacenaron en papel encerado bajo pentóxido de fósforo durante al menos seis horas antes de cualquier caracterización.



Utilizando la caracterización general, el hilado centrifugado y las fibras secadas se evaluaron térmicamente mediante análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) y calorimetría diferencial de barrido de temperatura modulada (MTDSC, por sus siglas en inglés). Se usó un Netzsch TGA (TGA209 F1 Libra, Netzsch, Alemania) para detectar su descomposición térmica sometiendo muestras de aproximadamente 10 mg a un paso de calentamiento desde 30 ºC hasta 500 ºC a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min. Las muestras se colocaron en charolas de aluminio abiertas y se purgó nitrógeno seco gaseoso a velocidades de flujo de 20 mL/min y 10 mL/min a través de la mufla y el cabezal del TGA, respectivamente. Todas las mediciones se realizaron por triplicado. Los datos se analizaron utilizando el software ProteusR-61.

Las mediciones de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por siglas en inglés) de temperatura modulada se llevaron a cabo utilizando DSC, TA Instrument equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (Q20, TA Instruments, E.U.A.) y calibrado usando indio para la calibración de temperatura y entalpía. Se realizó una calibración adicional de la capacidad calorífica utilizando óxido de aluminio. Se utilizó una amplitud de ± 0.21, un período de 80 segundos y una tasa de calor subyacente de 1 ºC/min. En este método, las muestras se sometieron a dos pasos. El primer paso fue el balanceo a -70 ºC y calentamiento isotérmico durante cinco minutos, seguido de un segundo paso de calentamiento a la temperatura final seleccionada. En todos los casos, las temperaturas de transición vítrea (Tgs) se tomaron en el punto medio de las transiciones, por lo que las transiciones de fusión se derivaron principalmente de la temperatura máxima; ambas desde las señales de flujo de calor total que han mostrado señales idénticas a las inversas. Todas las mediciones se realizaron por triplicado.

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