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ATENDIENDO A LA CRECIENTE DEMANDA DE TRATAMIENTOS OFTÁLMICOS TOPICOS SIN CONSERVANTES

DE NUESTROS PATROCINADORES



Matthias Birkhoff ofrece una visión general de las tecnologías de administración oftálmica existentes y los progresos realizados con los medicamentos de aplicación tópica, e introduce un nuevo estándar de mercado para la comprobación de la integridad microbiológica en formulaciones sin conservantes.

Las terapias oftálmicas, junto con una visión más general de los tratamientos, constituyen componentes fundamentales del panorama mundial de la atención sanitaria debido a su impacto demostrable en la calidad de vida de los pacientes con trastornos oculares.

Así, los fármacos oftálmicos representan una parte importante del mercado farmacéutico mundial, cuyas ventas superaron los 24 000 millones de USD (18 500 millones GBP) anuales en 2018. Esta cifra continúa aumentando en todo el mundo por el aumento de los trastornos oculares, sobre todo entre la población de mayor edad. Las enfermedades de la retina, como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética (RD) y trastornos como presbicia, síndrome del ojo seco, glaucoma, conjuntivitis, ojos rojos y uveítis, hacen que aumente la demanda de tratamientos oftálmicos. Además, el aumento generalizado de la demanda de los consumidores y la capacidad de gasto en mercados emergentes como Brasil, Rusia, China e India contribuye también al incremento de las ventas.

DEBEMOS SEGUIR ATENTOS A LOS RETOS
El éxito de cualquier descubrimiento en fármacos y de los programas de desarrollo exige una verdadera colaboración entre los científicos encargados de la formulación y los fabricantes de dispositivos. Este planteamiento colegiado no difiere en lo relacionado con la administración de fármacos oftálmicos. Es más, algunos consideran que es más importante tener éxito en este campo que en cualquier otro aspecto, sobre todo al intentar hacer frente a las necesidades no cubiertas en el tratamiento de enfermedades oculares.

No obstante, existen algunos desafíos asociados con la administración de medicamentos oftálmicos. Sin duda, el método principal de administración de medicamentos oculares sigue siendo las formulaciones oftálmicas tópicas. Incluso hoy en día, los nuevos medicamentos que reducen la presión intraocular (IOP) se administran mediante formulaciones oftálmicas tópicas. Al mismo tiempo, el desarrollo de tecnologías de administración mediante liberación sostenida para el tratamiento de enfermedades oftálmicas ha experimentado un importante avance y se considera que mejora el cumplimiento del paciente y consigue mejores beneficios terapéuticos.

En lo que se refiere a los trastornos de la retina, casi la mayor parte de los tratamientos disponibles requieren el uso de procedimientos invasivos ya que ninguna de las alternativas terapéuticas disponibles actualmente permite su administración tópica. Sin embargo, se puede decir que los pacientes prefieren el uso de colirios en lugar de inyecciones en los ojos. Con todo esto, merece la pena tener en cuenta los métodos «tradicionales» de administración de medicamentos oftálmicos, incluso en el futuro. Este método depende mucho, por supuesto, de la voluntad del paciente y de su capacidad para administrar el producto y de los efectos secundarios que se perciben y que se asocian a dicha administración.

También es necesario tener en cuenta la mayor presión sobre los costos de los pagadores. Los sistemas sanitarios de los distintos países del mundo difieren unos de otros, por lo que observamos casos en los que los pacientes tienen que asumir el importe íntegro del medicamento, una parte del mismo o nada. En concreto, aquellos que deben abonar una parte del medicamento buscarán en todo momento una rebaja de los costos mientras la población de edad cada vez más avanzada siga creciendo, al igual que la demanda de tratamientos oftálmicos relacionados con la edad. Teniendo presentes estos aspectos de rentabilidad y seguridad del suministro, se puede afirmar que será muy difícil confiar totalmente en métodos invasivos y tratar a los pacientes correctamente sin utilizar medicamentos oftálmicos tópicos. Dadas estas consideraciones, es normal que las empresas farmacéuticas innovadoras desarrollen métodos de administración tópica que los pacientes y consumidores consideren adecuados.

AUNQUE SEAN NECESARIOS PARA LA SEGURIDAD Y LA ESTABILIDAD, LOS CONSERVANTES PRESENTAN PROBLEMAS



Figura 1: Taflotan (tafluprost) comercializado por Santen (Imagen cortesía de Santen), y Restasis (ciclosporina) comercializado por Allergan (Imagen cortesía de Allergan), ambos utilizan la plataforma del Ophthalmic Squeeze dispenser de Aptar Pharma.

El uso de conservantes en las formulaciones de tratamientos oculares —tanto en medicamentos con receta como en productos sin receta— se ha convertido en un tema central en los últimos años. Los medicamentos tópicos con conservantes han constituido la base de los tratamientos para pacientes con distintas duraciones de tratamientos. En la mayoría de medicamentos oftálmicos, los conservantes son necesarios para evitar La contaminación de la formulación, reducir la biodegradación y conseguir que los fármacos sigan conservando sus propiedades y sean seguros a lo largo del tiempo.

No obstante, históricamente los conservantes utilizados, como el cloruro de benzalconio, presentan problemas de tolerancia en los pacientes. Es más, algunos conservantes en sí mismos presentan riesgos, y los datos clínicos 1 indican que la exposición continua a determinados conservantes puede provocar diversos efectos secundarios, como cambios en la superficie ocular, molestias oculares, inestabilidad en la película lacrimal, inflamación de la conjuntiva, fibrosis subconjuntival, apoptosis epitelial, deterioro de la superficie de la córnea, inflamación subclínica e incluso posibles riesgos de fallo en futuras intervenciones quirúrgicas. Dichas reacciones adversas pueden tener un impacto en el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, sobre todo en enfermedades crónicas, como el glaucoma, que requieren tratamientos de por vida con medicamentos tópicos para los ojos.

«El perfil de seguridad único del Ophthalmic Squeeze Dispenser contribuye a que siga siendo el único sistema multidosis aprobado por la FDA para las formulaciones oftálmicas sin conservantes».

DESARROLLANDO MÉTODOS DE PRUEBAS DESAFIANTES
Sin duda, una formulación sin conservantes tiene sus propios desafíos y exige que se tomen medidas específicas para garantizar la esterilidad, la integridad microbiológica y, por supuesto, la seguridad del paciente. La principal cuestión que hay que abordar a la hora de realizar un dispositivo multidosis sin conservantes (PFMD) es cómo el fabricante farmacéutico puede facilitar pruebas suficientes que demuestren que, incluso en condiciones muy exigentes, se preserva la integridad microbiológica durante la vida útil del producto y su uso.

En caso de que no existan unas directrices relativas a los recipientes multidosis para formulaciones oftálmicas sin conservantes, deberán seleccionarse con atención los métodos de comprobación que demuestren el funcionamiento de barrera microbiana. Sin embargo, se han realizado grandes avances en los métodos de comprobación desde la introducción en la década de los 90 de los primeros sistemas PFMD, y Aptar Pharma considera que el método TSIT 2.0 (test de integridad de la punta sellada) que acaba de presentar, se acerca al máximo al estándar universal de la industria.

Las primeras pruebas se desarrollaron para demostrar la seguridad de los sistemas que contenían iones de plata en el material plástico del sistema de dispensación. El denominado test Wiedemann2 se desarrolló teniendo en cuenta las particularidades de dichos sistemas, que liberan los iones de plata mencionados anteriormente en la formulación. Los criterios de aceptación son una carga microbiana baja de la dosis liberada y ningún tipo de contaminación del interior del envase.

En 2004, se desarrolló un test de integridad de la punta sellada utilizando los mismos microorganismos desafiantes del dispositivo, pero agregando condiciones de manipulación más exigentes.3 Este test ha sido revisado por agencias como la FDA de Estados Unidos y permitió, entre otros, el lanzamiento del Restasis MultiDose de Allergan en 2016 —el primer medicamento con receta aprobado por la FDA que utilizaba un dispensador oftálmico PFMD, el Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma (OSD). En 2019, el fármaco con receta de Santen Taflotan/Saflutan para la reducción de la presión intraocular elevada en casos de glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular se aprobó en 26 países de Europa. Este fármaco también utiliza el Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma (Figura 1).

Más recientemente, el método TSIT se desarrolló nuevamente para adaptarse aún más a los tests sin conservantes descritos en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) <51> y la Farmacopea de Europa (EP) 5.1.3.4. Aptar Pharma desarrolló este método para ofrecer un proceso de exposición razonable y estandarizado para los sistemas PFMD (Figura 2).

Figura 2: Nuevo test de desafío microbiológico (TSIT 2.0) realizado por Aptar Pharma, que muestra el principio del TSIT 2.0 (A), y una prueba para comprobar la posible contaminación de la siguiente dosis (B).4

Actualmente, el procedimiento TSIT 2.0 constituye un importante desafío para los dispositivos PFMD ya que utiliza un escenario de desafío relevante y apropiado. En combinación con un análisis de las propiedades microbianas de la formulación (que favorecen el cultivo, que inhiben el cultivo e incluso bacteriostáticas), además de incluir dos microbios más, este método es muy adecuado para la evaluación de riesgos de los nuevos sistemas de dispensación PFMD. Utilizando datos científicos transparentes, indica que los pacientes, médicos y autoridades regulatorias pueden estar convencidas de la seguridad que ofrecen los medicamentos oftálmicos sin conservantes analizados (Tabla 1).


Tabla 1: Procedimientos de prueba para sistemas PFMD de acuerdo con Marx et al.4

TSIT 2.0 FACILITA EL ACCESO AL MERCADO
El Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma revisado por la FDA de Estados Unidos y la BfArM de Alemania utiliza una tecnología multidosis diseñada específicamente para formulaciones oftálmicas sin conservantes. Adecuado para una gran variedad de viscosidades, ofrece a los socios farmacéuticos una seguridad microbiológica inigualable, motivo por el que es líder mundial con casi 250 referencias de mercado en productos de consumo y medicamentos con receta. El perfil de seguridad microbiológica único del Ophthalmic Squeeze Dispenser contribuye a que siga siendo el único sistema multidosis aprobado por la FDA para las formulaciones oftálmicas sin conservantes.


Figura 3: El mecanismo de punta sellada utilizado en el Ophthalmic Squeeze Dispenser, exclusivo de Aptar Pharma, es estrictamente mecánico.

El Ophthalmic Squeeze Dispenser es un sistema estrictamente mecánico. No contiene aditivos cuestionables que aumenten la complejidad de los procesos de aprobación o que provoquen limitaciones de uso en los pacientes. El orificio de la punta de salida de producto está protegido con un mecanismo de sellado que —con una fiabilidad demostrada— evita la contaminación interna del producto, mientras que el aire necesario para equilibrar el sistema atraviesa una membrana filtrante de 0,2 μm que está sujeta a una inspección 100 % online durante su fabricación (figuras 3 y 4).

DISPOSITIVOS MULTIDOSIS SIN CONSERVANTES PARA HACER FRENTE A LAS NECESIDADES NO CUBIERTAS
Los trastornos de la retina, como el edema macular diabético, son las principales causas de ceguera. De hecho, la OMS calcula que el 11 % de los 347 millones de personas que padecen diabetes también padecen retinopatía diabética. El tratamiento de referencia para esta enfermedad y otros trastornos de la retina es actualmente el uso de fármacos anti-VEGF que implican la utilización de frecuentes inyecciones intravítreas. No hay duda de que se trata de un tratamiento caro y los últimos datos demuestran que el cumplimiento de dichos tratamientos no es ideal.5


Figura 4: Cerca de 250 medicamentos con receta y productos de consumo se han lanzado al mercado con el Ophthalmic Squeeze Dispenser de Aptar Pharma.

En todo el mundo, los formuladores trabajan en ideas que permitan a los fármacos penetrar las estructuras corneales y esclerales sin utilizar procedimientos invasivos. El objetivo final es conseguir que los fármacos anti-VEGF se suministren mediante formulaciones oftálmicas tópicas. Sin duda, dichas formulaciones se beneficiarían de no contener conservantes, ya que se destinarían a tratamientos a largo plazo.

UNA OPCIÓN SEGURA, ESTABLE Y SOSTENIBLE
¿Qué ocurre con los viales de un solo uso, también conocidos como tecnología blow, fill and seal (BFS) (tecnología de soplado, llenado y sellado)? Antes de que se desarrollasen los sistemas PFMD, los productos BFS eran la única opción para las formulaciones oftálmicas sin conservantes para tratamientos tópicos. Las formulaciones oftálmicas pueden llenarse y administrarse sin utilizar conservantes, y con un solo uso el riesgo de contaminación es muy bajo, siempre que ni los pacientes ni los consumidores traten de «alargar» el uso de los viales, es decir, que los guarden para utilizarlos otras veces. En internet hay muchas instrucciones y competencias sobre la duración que puede tener un vial de un solo uso. Estas estrategias no contribuyen de ningún modo a preservar la seguridad de los medicamentos oftálmicos.

Otro de los desafíos a los que se enfrentan las aplicaciones de un solo uso es la gran cantidad de envases desechables que generan. Los envases BFS utilizan mucho plástico y papel, así como complejas láminas de aluminio que se utilizan para guardar las monodosis. Todo esto genera una carga medioambiental adicional en términos de fabricación y reciclaje. Un estudio exclusivo realizado por Aptar Pharma demostró que el Ophthalmic Squeeze Dispenser de 10 ml generaba una huella de CO2 muy inferior a los sistemas monodosis equivalentes.


Figura 5: Secuencia de movimiento típica de administración de gotas, registrada con la tecnología del sensor de Kali Care (A). Recopilación de los resultados de los datos objetivos en tiempo real en gráficos de cumplimiento fiables (B).

LOS DISPOSITIVOS MEJOR CONECTADOS PERMITEN OBTENER MEJORES RESULTADOS PARA EL PACIENTE
El último elemento de la ecuación del cumplimiento es el mayor uso de la conectividad. Con el aumento de los costos de los ensayos clínicos y su complejidad, la industria biofarmacéutica se encuentra en una búsqueda constante de enfoques nuevos que mejoren la eficiencia y la productividad. Aptar Pharma se ha unido a Kali Care (Mountain View, CA, EE.UU.) para crear un sistema de monitorización digital para los medicamentos oftálmicos que ayude a reducir los gastos y la complejidad de los ensayos clínicos oftálmicos.

La tecnología revolucionaria de este sensor permite a los médicos sustituir las hipótesis de cumplimiento de los ensayos clínicos por datos de pacientes obtenidos a tiempo real y que pueden integrarse de forma automática. Esto hace que los ensayos clínicos resultan más cortos y sean más eficientes. Esos datos de cumplimiento generados automáticamente ofrecen información fundamental para explicar las incoherencias entre el tratamiento recomendado y los resultados del tratamiento reales (figura 5).

Diversos ensayos clínicos han mostrado tasas de cumplimiento medias de solo un 43-78% entre pacientes que reciben tratamiento para enfermedades crónicas.6 En la práctica clínica, la capacidad para visualizar la tasa de cumplimiento de los pacientes con glaucoma es una herramienta muy importante para los oftalmólogos. En poco tiempo, consideramos que observaremos una mejora de los dispositivos en términos de orientación y presión.

Aptar Pharma lleva décadas estableciendo los estándares de la industria de administración de fármacos. Esta colaboración con Kali Care pone de manifiesto, una vez más, los continuos esfuerzos de la empresa por abrir nuevos terrenos en tecnologías innovadoras para la salud.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BAUDOUIN, C., et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly [Conservantes en formulaciones oftálmicas: el bueno, el feo y el malo]. En: Prog Retin Eye Res. 2010, vol. 29, no. 4, pp. 312-334.
2. BAGEL, S. y WIEDEMANN, B. Nasensprays ohne Konservierung [Sprays nasales sin conservantes]. En: Deutsche Apotheker Zeitug. 1999, vol. 46, p. 48.
3. BOMMER, R., KERN, J., et al. Preservative-Free Nasal Drug-Delivery Systems [Sistemas de administración de fármacos nasales sin conservantes]. En: Med Device Technol. 2004, vol. 5, no. 9, pp. 14–6, 18.
4. MARX, D., BARTSCH, T., WOHNHAS, R. y ZWISLER, W. Microbial integrity test for preservative-free multidose eyedroppers or nasal spray pumps [Test de integridad microbiana para sprays nasales o formulaciones oftálmicas multidosis sin conservantes]. En: Pharmind. 2019, vol. 9, p. 1247.
5. POLAT, O., et al. Factors Affecting Compliance to Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Patients with Age-Related Macular Degeneration [Factores que afectan al cumplimiento de las terapias de factor de crecimiento endotelial antivascular en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad]. En: Turk J Ophthalmol. 2017, vol. 47, no. 4, pp. 205–210.
6. OSTERBERG, L. y BLASCHKE, T. Adherence to Medication [Cumplimiento de la medicación]. En: N Engl J Med. 2005, no. 353, pp. 487-497.


Acerca de Aptar Pharma
es una de las principales empresas del sector de los dispositivos de administración de fármacos, y ofrece sistemas de administración de fármacos, componentes y servicios para clientes de sectores farmacéuticos, biotecnológicos y de salud del consumidor en todo el mundo a través de vías de administración nasal, pulmonar, oftálmica, dérmica e inyectable.

Entre sus productos se incluyen sprays nasales, válvulas MDI, indicadores y contadores de dosis, DPI, dispositivos electrónicos, dispositivos conectados, dosificadores, componentes elastoméricos (envases primarios de administración parenteral/dispositivos de administración inyectables), un autoinyector de dos pasos con licencia exclusiva de BD y muchos más.

En líneas generales, se fabrican seis mil millones de componentes y sistemas anualmente en las 12 plantas de fabricación y se destinan a 1 600 millones de pacientes; el equivalente a más de 50 000 millones de USD de beneficios a partir de productos farmacéuticos que utilizan sistemas Aptar Pharma.

Los servicios de la empresa incluyen desarrollo personalizado, servicios de laboratorio, soporte técnico y regulatorio y el desarrollo de elastómeros.

En noviembre de 2019, Aptar Pharma compró Noble.

Aptar Pharma forma parte del grupo AptarGroup, Inc (NYSE:ATR).

Matthias Birkhoff es vicepresidente de Desarrollo Comercial de Aptar Pharma. En su cargo, es responsable del programa de Cuidado de la Vista de Aptar Pharma y coordina actividades de investigación y desarrollo, evaluación microbiológica y estrategias comerciales. Matthias Birkhoff comenzó su carrera en el sector comercial en una de las principales multinacionales farmacéuticas y hace 19 años entró a formar parte de Aptar Pharma. Antes de dedicarse al desarrollo comercial y al marketing, se encargó de supervisar las ventas de la región de Asia Pacífico. Estudió medicina en la Universidad de Dusseldorf, Alemania, y tiene el título de enfermero.

Matthias Birkhoff
Vicepresidente de Desarrollo de Negocios
T: +49 7732 801 132
E: matthias.birkhoff@aptar.com

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Aptar Pharma
Oeschlestrasse 54-56
78315 Radolfzell
Alemania

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