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CROMATOGRAFÍA CONTINUA Evolución de la cromatografía continua: Moviéndose más allá de las separaciones quirales

Olivier Dapremont

Las separaciones cromatográficas continuas de intermedio e ingredientes activos farmacéuticos son una parte importante de la producción de fármacos. Los procesos multicolumna, como la cromatografía de lecho movible simulado (SMB), han evolucionado bastante más allá de las simples separaciones quirales. El autor presenta los recientes desarrollos en cromatografía SMB así como las aplicaciones que se benefician del alto desempeño de este proceso.

La cromatografía continua que utiliza el proceso de lecho movible simulado (SWMB) ha sido usada durante los pasados 15 años, principalmente para la purificación de enantiómeros (1-3). Esta técnica está bien establecida y aceptada como operación unitaria para lograr una alta pureza enantiomérica a un precio competitivo en comparación con otras técnicas tales como la resolución clásica o la resolución cinética dinámica. La necesidad de alta pureza a un bajo costo es una razón principal de la industria farmacéutica para evaluar nuevas herramientas o aplicar las herramientas existentes en nuevas aplicaciones para lograr un proceso económico. La cromatografía continua puede proveer soluciones económicas para un amplio rango de problemas de purificación.

En busca de la pureza quiral
La Administración de Alimentos y Fármacos de EUA y otras agencias regulatorias alientan a la industria farmacéutica a desarrollar fármacos con menos efectos colaterales para el beneficio del usuario final. La mejor comprensión del modo de acción de un ingrediente activo farmacéutico (API), así como tragedias tales como la de los defectos de nacimiento relacionados con la talidomida en la década de los 60’s, crearon la necesidad de alcanzar la pureza quiral. La pureza enantiomérica puede lograrse de dos formas. El enantiómero deseado puede ser sintetizado directamente utilizando ya sea bloques de construcción quiral que se presentan de manera natural como materiales de inicio o mediante síntesis asimétrica a través de métodos quimiocatalíticos o biocatalíticos. La síntesis asimétrica con frecuencia se considera la solución más elegante por parte de los químicos (4). Es una opción atractiva, pero puede requerir grandes esfuerzos de desarrollo y costos asociados.
Otro método es preparar el racemato y separar el enantiómero deseado del enantiómero que no se quiere. Este esquema tiene la ventaja de que se producen ambos enantiómeros durante el desarrollo inicial, lo que permite que cada enantiómero sea analizado en estudios de toxicología y sea utilizado para generar estándares de referencia con propósitos analíticos. La separación quiral puede ser lograda ya sea mediante resolución de la sal, resolución enzimática, o cromatografía quiral. La resolución de la sal es común, pero involucra un proceso de tres pasos: la formación de la sal, la resolución y el recobro del producto. Este proceso requiere grandes cantidades de solventes y genera la cantidad equivalente de desecho. La resolución enzimática puede ser eficiente, pero su éxito se apoya en la identificación de la mejor enzima para el proceso. Algunas veces necesitan construirse varias generaciones de enzimas antes de que pueda desarrollarse una ruta biocatalítica óptima. La cromatografía quiral rápidamente proporciona una solución que puede ser redituable. En dos a tres semanas, pueden seleccionarse varias fases estacionarias quirales (CSPs) con diversas composiciones de la fase móvil para identificar las condiciones de separación. En este punto, puede usarse ya sea un método cromatográfico por lote o continuo. Típicamente, para pequeñas cantidades, es fácil de preparar una columna preparativa por lote (1-8 cm de diámetro) y puede dar la cantidad deseada de producto en un período corto de tiempo con una mínima inversión en CSPs y solventes. Cuando los requisitos de cantidad son mayores, puede considerarse un proceso continuo como el SMB. Sólo se requieren unos cuantos puntos más de datos para desarrollar el proceso SMB. Finalmente, puede realizarse una demostración en una unidad de mesa, equipada con pequeñas columnas para obtener la productividad real de la separación y generar los datos para el escalamiento. El tiempo total de desarrollo para un proceso SMB es aproximadamente de seis semanas. Después de este trabajo inicial, puede demostrarse el proceso en cualquier escala sin desarrollo adicional.


Figura 1: Unidad de cromatografía de lecho movible simulado (5 x 1000 mm) en la planta de AMPAC Fine Chemicals, en Rancho Cordova, California.

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