Ingreso a suscriptores
Correo electrónico
Contraseña
Olvidé mi contraseña Entrar
ContÁctenosUsted está en Inicio / Números anteriores / Volumen 9, Número 2 / Deficiencias comunes en las Solicitudes Abreviadas de Nuevos Fármacos (ANDA) Parte 3: Control del producto farmacéutico y estabilidad

Deficiencias comunes en las Solicitudes Abreviadas de Nuevos Fármacos (ANDA) Parte 3: Control del producto farmacéutico y estabilidad

Revisiones de las ANDA

Aloka Srinivasan, Robert Iser, y Devinder S. Gill

Los revisores químicos en la Oficina de Fármacos Genéricos de la Administración de Alimentos y Fármacos de EEUU, aportan la Parte 3 de un panorama general de deficiencias comunes citadas a lo largo de la sección de Química, Manufactura y Controles (CMC) de las solicitudes abreviadas de nuevos fármacos (ANDAs).
Los revisores se avocan a apoyar a los patrocinadores del ANDA para construir la calidad dentro de sus sometimientos, clarificando los componentes de las solicitudes.


Como parte del esfuerzo continuo de la Oficina de Fármacos Genéricos (OGD) de la FDA para agilizar el proceso de revisión y reducir el número de deficiencias citadas para las solicitudes, se ha publicado una serie de artículos para proveer transparencia y claridad a los solicitantes que someten solicitudes en el formato de Revisión basada en Preguntas (QbR). Los artículos enfatizan la necesidad y significancia de justificaciones con base científica para el establecimiento de las especificaciones de la sustancia farmacéutica (DS) y del producto farmacéutico (DP), los controles en proceso tanto para la DS como para el DP, la elección de la formulación, la selección de un diseño de producto y la selección de los procesos de manufactura. La Parte 1 de esta serie, que tuvo que ver con las deficiencias citadas en la sección de la sustancia farmacéutica, fue publicada en enero de 2010 (1). La Parte 2 de la serie, que trató con la composición del producto farmacéutico y los excipientes fue publicada en agosto de 2010 (2).
El presente artículo pretende proveer clarificación con respecto al intento y criticalidad de deficiencias comunes citadas en las porciones de control del producto farmacéutico (3.2.P.5) y estabilidad (3.2.P.8) de los sometimientos de solicitud abreviada de nuevos fármacos (ANDA) utilizando el Documento Técnico Común (CTD) y el formato de Revisión basada en Preguntas-Resumen de Calidad Global (QbR-QOS) como guía. Refiérase por favor al recuadro que contiene una lista de algunas de las deficiencias y observaciones. Esta no es una lista de observaciones y deficiencias que incluya todo con respecto a las especificaciones del producto farmacéutico y la estabilidad del producto farmacéutico, pero incluye preguntas que se citan frecuentemente.

2.3.P.5 Control del producto farmacéutico*
Las secciones P.5 del QbR-QOS y el cuerpo de datos, en los ANDAs sometidos, deben incluir todos los controles propuestos para el análisis rutinario de los lotes del producto farmacéutico, incluyendo las especificaciones propuestas, los métodos analíticos con las validaciones asociadas, los datos del análisis de lote para los lotes mostrados y las justificaciones para todos los criterios propuestos. Mucha de la información provista en esta sección es relevante tanto para el análisis de liberación (p.5) como para el de estabilidad o análisis de vida de anaquel (P.8). Abordaremos la sección de estabilidad más adelante en el artículo.
El QbR-QOS incluye dos series de preguntas con respecto al control del producto farmacéutico. Las preguntas son las siguientes:

  • ¿Cuál es la especificación del producto farmacéutico? ¿Incluye ésta todos los atributos críticos del producto farmacéutico?
  • Para cada prueba en la especificación ¿Es o son los métodos analíticos adecuados para el uso que se pretende y, si es necesario, están validados? ¿Cuál es la justificación para los criterios de aceptación?

El intento de la primera serie de preguntas es para que el solicitante provea las especificaciones para el análisis de liberación rutinario del producto farmacéutico, y para asegurar que todos los atributos de calidad críticos del producto farmacéutico estén incluidos en las especificaciones. Los atributos de calidad críticos (CQA) están vinculados con el uso pretendido, con la función y con el desempeño del producto y se seleccionan con base en el perfil del producto objetivo con la calidad deseada (QTPP). Los CQAs pueden estar basados en especificaciones compendiales y/o en los atributos del fármaco listado de referencia (RLD) y también en la información en el marbete asociado. Los estudios de desarrollo pueden ser realizados por el titular del ANDA para asegurar que el producto farmacéutico cumpla los atributos de identidad, pureza, potencia, ensayo y calidad. Ejemplos de CQAs típicos para formas farmacéuticas orales sólidas y en solución se dan en el ICH Q6A (3) y el QbR-FAQ (4).
Las especificaciones se definen de acuerdo al ICH Q6A como “una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas descritas. Establecen la serie de criterios a los cuales deben conformarse la nueva sustancia o producto farmacéutico para considerarse aceptable para el uso que se pretende” (3). Con base en esta definición, la información típica proporcionada es una tabla o lista de pruebas propuestas, criterios de aceptación y procedimientos analíticos para el análisis del producto farmacéutico. Una deficiencia muy común, que siempre debería evitarse, está relacionada con inconsistencias en las especificaciones listadas en el QbR-QOS (CTD módulo 2.3) contra el cuerpo de datos (CTD módulo 3.2). Es imperativo que las dos series de especificaciones concuerden. Si existen diferencias, el revisor del CMC será incapaz de verificar cuál de las especificaciones son los controles finales propuestos del producto. La información proporcionada en el QOS debe ser un resumen de la información detallada encontrada en el cuerpo de datos.
Las observaciones y deficiencias restantes se acomodarán en categorías específicas relacionadas con los controles del producto farmacéutico, incluyendo impurezas y productos de degradación, controles específicos para las formas farmacéuticas específicas y los métodos analíticos.
Impurezas/Productos de degradación. Hay un número de deficiencias comunes con respecto a las impurezas y productos de degradación en el producto farmacéutico. Éstas incluyen criterios inapropiados y justificaciones inaceptables.
Con respecto al establecimiento de especificaciones justificadas, una deficiencia citada comúnmente está relacionada con el control de las impurezas del proceso en el producto farmacéutico. En muchos casos, el umbral de calificación (QT) recomendado por el ICH Q3B (R2) (5) se utiliza para todas las impurezas especificadas. Esto puede ser apropiado para los productos de degradación; sin embargo, no es apropiado para impurezas que están únicamente vinculadas con la ruta de síntesis de la sustancia farmacéutica (es decir, impurezas del proceso). Los límites del producto farmacéutico para una impureza especificada que es impureza del proceso, deben establecerse en no más que aquellos límites propuestos en la sustancia farmacéutica.
Una pobre justificación para el producto de degradación propuesto es otra área común en donde se están citando las deficiencias. Existe un número de maneras de justificar los criterios especificados para los productos de degradación, incluyendo las siguientes, las cuales no están reportadas en algún orden específico:

  • Los límites de la impureza especificada están de acuerdo con los criterios de la monografía de la Farmacopea de EEUU (USP) para las impurezas especificadas.
  • Los criterios de aceptación están de acuerdo con el umbral de calificación (QT) recomendado en el ICH Q3B(R2) y la Guía del ANDA: Impurezas en Productos Farmacéuticos (proyecto) (5, 6) en tanto que no haya cuestiones de seguridad. Debe seguirse la guía para el cálculo del QT utilizando el porcentaje recomendado o la ingestión diaria total de las impurezas especificadas, lo que sea más bajo.
  • La calificación de los criterios propuestos puede estar basada en lo siguiente: -Nivel de impureza observado en el fármaco de referencia listado (RLD). Puede proporcionarse datos de múltiples lotes del RLD en o cerca de la fecha de caducidad para la calificación.                                                                         -Metabolito humano significativo. Deben proporcionarse referencias de la literatura para verificar que el compuesto sea un metabolito humano significativo.          -Literatura científica: en tanto no haya cuestiones de seguridad con respecto al uso que se pretende.
  • Las impurezas que son alertas estructurales para la genotoxicidad necesitan ser controladas en el Umbral de Problema Toxicológico (TTC) de 1.5 mcg/día, encontrado en la guía de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y en el proyecto de guía de la FDA (7, 8). Sin embargo, puede proponerse un límite más alto con base en estudios de seguridad que demuestren que el límite propuesto no posee un problema de seguridad. Estos estudios son típicamente consultados con los revisores de la división de Farmacología-Toxicología.

Con respecto a las impurezas no especificadas, el límite propuesto debe ser igual o por debajo del umbral de identificación (IT) recomendado por el ICH Q3B (R2) con base en la dosis diaria máxima. Por favor considere que en la mayoría de los casos, cuando una monografía de la USP incluye un límite para “cualquier impureza” o “cualquier otra impureza” para las impurezas no identificadas, se recomienda que se utilice el IT para el criterio en lugar del límite de la monografía.
Un área adicional que puede llevar a una deficiencia es el establecimiento de los mismos criterios tanto en las especificaciones de liberación como de estabilidad para un producto de degradación, en donde existe una tendencia a incrementarse durante los estudios de estabilidad. Si se observa una tendencia ascendente, se recomienda que los criterios en la especificación para liberación sean más cerrados de manera que proporcionen un mejor aseguramiento de calidad de que todos los lotes fabricados cumplan los criterios regulatorios a lo largo del ciclo de vida del producto.

Si desea leer todo el artículo puede suscribirse ahora
o comprar la versión descargable en PDF

Busca un artículo

En este número
En todos los números

Buscar
Inicio | Mapa del sitio | Contacto | Próximo Número
Pharmaceutical Technology en Español es una publicación editada y distribuida
por Revistas para la Industria S.A. de C.V. en México, Centroamérica y el Caribe.

Toda la publicidad, información y conceptos que se publican en Pharmacutical Technology
son responsabilidad absoluta de cada uno de los autores y firmas comerciales.

Copyright. Todos los derechos reservados | Ver políticas de uso | AVISO DE PRIVACIDAD
Pharmaceutical Technology es una publicación de ADVANSTAR* COMMUNICATIONS
Atención a clientes:
Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D. Col. Nápoles,
México D.F., C.P. 03810
Tel. 52 (55) 5659-8880, 52 (55) 5536-2100.
info@pharmatechespanol.com.mx