Ingreso a suscriptores
Correo electrónico
Contraseña
Olvidé mi contraseña Entrar
ContÁctenosUsted está en Inicio / Números anteriores / Volumen 9, Número 2 / Pensamiento basado en el riesgo en la validación de procesos Encontrando el número apropiado de pruebas

Pensamiento basado en el riesgo en la validación de procesos Encontrando el número apropiado de pruebas

Validación de Procesos

James Agalloco

El proyecto de guía para la validación de procesos de la Administración de Alimentos y Fármacos de EEUU cambia las expectativas regulatorias requiriendo que los fabricantes validen sus procesos realizando suficientes pruebas para alcanzar la significancia estadística. El autor describe porqué la significancia estadística, que la industria ha rechazado, impondría una carga irrazonable a los fabricantes y aportaría poco, si no es que ningún, beneficio.

La validación ha sido practicada dentro de la industria global de la salud desde principios de la década de los 70’s. Aunque sus orígenes exactos son tema de disputa, durante su evolución e incuestionable expansión en otras áreas, un elemento ha permanecido sin cambios durante los últimos 40 años: la expectativa de tres corridas para la calificación del desempeño. Esta práctica no fue siempre universal; antes de que la Administración de Alimentos y Fármacos de EEUU emitiera su Guía sobre Principios Generales de Validación de Procesos en 1987, la práctica era algo más diversa (1). Interesantes desarrollos que surgieron durante el anteproyecto y revisión del documento original tienen relevancia actualmente para la revisión del proyecto 2008 de esta guía (2).
Cuando el proyecto inicial de la guía apareció a mediados de los 80’s, éste incluyó una expectativa para tres corridas de calificación del desempeño como evidencia del control del proceso. Cuando este documento se emitió para las observaciones públicas, la organización que más tarde se convirtió en Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América coordinó el desarrollo de una respuesta consolidada de la industria. Algunas empresas solicitaron que el requerimiento de tres pruebas fuera reducido a dos con base en la premisa de que un replicado era suficiente para demostrar la reproducibilidad del proceso. En un esfuerzo para incorporar a todos los afectados, los miembros del comité responsable de la industria desarrollaron un proyecto de recomendación de que el requerimiento de los tres lotes fuera reemplazado con “un número de lotes estadísticamente significativo”. Un clamor casi inmediato surgió de las compañías que estaban realizando tres o más lotes en sus esfuerzos de validación. Aunque tres ensayos eran más que dos, éstos ciertamente no eran “estadísticamente significativos”. Cuando la organización se dio cuenta de este punto, sus miembros rápidamente alcanzaron un consenso sobre la expectativa de tres ensayos, y las observaciones que el grupo sometió en el proyecto de la FDA nunca mencionaron el número de ensayos. Los miembros reconocieron durante estas discusiones que aunque “un número de lotes estadísticamente significativo” sería más apropiado científicamente, las implicaciones de dicho esquema eran sobrecogedoras.
Esta situación se ha vuelto a repetir ahora, con los papeles invertidos. En su proyecto del 2008, la FDA sostiene que la “regla de tres” ya no es apropiada e insinúa que deben evaluarse más lotes para proporcionar la significancia estadística que es un foco central de todo el documento. Las dificultades inherentes en las expectativas de la confianza estadística en los 80’s siguen sin cambio hoy día. En un nivel básico, cuando la población de la muestra es grande, un tamaño de muestra de 30 unidades generalmente se considera estadísticamente apropiado. Este volumen de salida es realmente muy sustancial. Durante los 20 años de trabajo del autor en tres grandes empresas farmacéuticas, él sólo encontró seis productos (dos parenterales, dos ingredientes activos farmacéuticos y dos formas farmacéuticas sólidas orales) donde tenían que producirse más de 30 lotes en un solo año. Debería ser inmediatamente aparente que la validación inicial de incluso productos de volumen relativamente grande no podía ser lograda utilizando “un número de lotes estadísticamente significativo”. El tiempo requerido para hacer el número de lotes sería significativo y, en la mayoría de los casos, los costos del material serían enormes. Los esfuerzos de validación que se prolongan durante más de unas cuantas semanas no son prácticos desde una perspectiva logística, dado el costo de manufactura del producto y la cantidad de inventario que debe mantenerse, pendiente del término del ejercicio.
En el otro extremo del espectro están los productos de bajo volumen. Estos productos son mucho más comunes de lo que uno podría pensar –no cada producto es una estrella comercial. Los limitados volúmenes de producción de estos productos pueden entrañar la manufactura de un solo lote cada 18 meses o así. La validación de productos de bajo volumen de manera estadísticamente significativa requeriría por lo tanto un período de 45 años. Considerando que el futuro cuidado de la salud puede incluir los medicamentos hechos a la medida destinados a un solo paciente, la producción total de estos productos podría consistir de sólo un lote. De manera clara, el uso de la estadística para determinar un número apropiado de lotes a escala comercial para satisfacer los requisitos de validación no es práctico.

Una propuesta basada en el riesgo
¿Qué es lo que se debe hacer con respecto al alcance de la validación inicial bajo la nueva guía de la FDA? La iniciativa de Cumplimiento Basado en el Riesgo de la FDA del 2004, incorpora algunos preceptos generales acerca de cómo las empresas deben usar el riesgo en la definición y control de sus operaciones (3). El pensamiento basado en el riesgo tiene quizás la mayor influencia potencial sobre la validación. Los protocolos de calificación del desempeño, especialmente cuando se relacionan al tamaño del muestreo, a la ubicación de la muestra y a los criterios de aceptación, incorporan decisiones riesgosas de principio a fin. El número de lotes requeridos para la validación deben establecerse a través de un esquema basado en el riesgo para determinar el número de ensayos requeridos. La Tabla I incluye un ejemplo de una metodología basada en el riesgo aplicado a los procesos de producción para la terminación de la Etapa II de la FDA de evaluación de la validación.
Aunque se prefieren tres o más lotes para la liberación inicial, está permitida la distribución de cualquier producto después de la producción exitosa de un solo lote. Para los procesos que son nuevos para el productor o que han sido fuertemente modificados, se requiere del soporte de un extenso diseño de experimentos (DOE) en la preparación para la liberación concurrente.
Los números listados en la Tabla I se basan en los siguientes supuestos:

Si desea leer todo el artículo puede suscribirse ahora
o comprar la versión descargable en PDF

Busca un artículo

En este número
En todos los números

Buscar
Inicio | Mapa del sitio | Contacto | Próximo Número
Pharmaceutical Technology en Español es una publicación editada y distribuida
por Revistas para la Industria S.A. de C.V. en México, Centroamérica y el Caribe.

Toda la publicidad, información y conceptos que se publican en Pharmacutical Technology
son responsabilidad absoluta de cada uno de los autores y firmas comerciales.

Copyright. Todos los derechos reservados | Ver políticas de uso | AVISO DE PRIVACIDAD
Pharmaceutical Technology es una publicación de ADVANSTAR* COMMUNICATIONS
Atención a clientes:
Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D. Col. Nápoles,
México D.F., C.P. 03810
Tel. 52 (55) 5659-8880, 52 (55) 5536-2100.
info@pharmatechespanol.com.mx