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FUNCIONALIDAD DE EXCIPIENTES Explorando la funcionalidad de los excipientes

Foro técnico moderado por Patricia Van Arnum



Los excipientes son componentes importantes de un producto farmacéutico terminado. Estos le imparten funcionalidad a una formulación sólida en numerosas formas, como es a través de su papel como aglutinantes, desintegrantes, material de relleno, lubricantes, deslizantes, auxiliares del proceso, formadores de película y conservadores. En este foro técnico, los expertos de la industria comparten los avances recientes en las dispersiones sólidas como herramienta para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad, los recubrimientos peliculares para lograr la protección de la humedad y el enmascaramiento del sabor y azúcares farmacéuticos.

Los excipientes juegan un papel vital en la formulación de fármacos. Diversos expertos destacados comparten los avances en el campo. Stuart C. Porter, PhD, director principal, sistemas de recubrimiento pelicular y excipientes, investigación y desarrollo (IyD) de aplicaciones farmacéuticas globales, en ISP, nos da un panorama general de las dispersiones sólidas como una estrategia para mejorar la solubilidad. Firouz Asgarzadeh, PhD, gerente técnico principal en Evonik, explica el uso de los sistemas predictivos en la extrusión con fundido farmacéutico. Phil Butler, gerente técnico de ventas, recubrimientos de ingredientes farmacéuticos y servicios en BASF, examina los recubrimientos peliculares para enmascaramiento del sabor y aplicaciones de protección de la humedad. Jennifer Trevor, PhD, gerente principal de desarrollo de negocios, Ferro Pfanstiehl Laboratories, explora los usos de los azúcares farmacéuticos.

Panorama general de las dispersiones sólidas
Stuart C. Porter, PhD, director principal, sistemas de recubrimiento pelicular y excipientes, investigación y desarrollo (IyD) de aplicaciones farmacéuticas globales, en ISP.
Se ha estimado que de 40-60% de los fármacos en desarrollo tienen escasa biodisponibilidad debido a la baja solubilidad acuosa, y probablemente esto se incremente en el futuro con el uso cada vez mayor de química combinatoria en el descubrimiento de fármacos que se dirigen a los receptores lipofílicos. Los escasos resultados de biodisponibilidad en los tiempos aumentados de desarrollo, eficacia reducida y mayor variabilidad inter e intra pacientes. Por lo tanto, la mejora de la solubilidad de fármacos y, por ende, de la biodisponibilidad a través de la formulación y la tecnología de proceso es un reto para el formulador.
Pueden considerarse varios esquemas para el incremento de la solubilidad del ingrediente activo farmacéutico (API) en el tracto gastrointestinal (GI), incluyendo reducción del tamaño de partícula, formación de sales, nanopartículas, cápsulas llenadas con líquido, técnicas de formulación convencional con surfactantes y/o agentes anti-núcleos y dispersiones sólidas. El uso de dispersiones sólidas/soluciones sólidas en las aplicaciones farmacéuticas para mejorar la biodisponibilidad oral fue visualizada por primera vez en 1961. Sólo recientemente, con un número cada vez mayor de APIs escasamente solubles en desarrollo, el interés en el uso de dispersiones sólidas en formas farmacéuticas orales ha ganado impulso.
Las dispersiones sólidas son dispersiones moleculares (soluciones sólidas termodinámicamente estables) y/o coloidales (suspensiones sólidas cinéticamente estables) del API amorfo disperso en una matriz polimérica. Como resultado de su morfología y termodinámica y propiedades termomecánicas, las dispersiones sólidas incrementan el área de superficie del fármaco, reducen la cristalinidad del fármaco y estabilizan el sistema durante el almacenamiento y la subsiguiente administración, in vivo, para inhibir la recristalización del fármaco. Las dispersiones sólidas son más prácticamente y más comúnmente producidas en el laboratorio a través de escalas comerciales vía las tecnologías de extrusión con fundido o el proceso de secado con atomización de solventes. Cada tecnología para formar una dispersión sólida tiene sus ventajas y limitaciones. Se ha demostrado que los APIs pueden ser formulados con polímeros, como la povidona (p.ej., Plasdone, ISP) y copovidona (p.ej., Plasdone S-630, ISP) para proveer un sistema estable de dispersión de sólidos con excelente estabilidad de vida de anaquel y solubilidad y biodisponibilidad del API dramáticamente mejoradas.
Sin embargo, el mejoramiento de la solubilidad no termina con la creación de una dispersión sólida adecuada del API. Dicha dispersión sólida tiene que incorporarse con éxito en la forma farmacéutica final. Si, por ejemplo, la forma farmacéutica final es una tableta, la estabilidad física del API (en forma de dispersión sólida) tiene que ser mantenido a lo largo de la vida de anaquel de esa forma farmacéutica así como después de la ingestión hasta el punto de absorción del fármaco. Muchos polímeros que son usados para crear dispersiones sólidas son hidrofílicos, y por lo tanto la exposición de la forma farmacéutica a la humedad ambiental puede comprometer la estabilidad física del API, con el resultado de que puede ocurrir recristalización con el almacenamiento. Si la tableta libera el API muy rápidamente con la ingestión, especialmente cuando la absorción del fármaco podría ser un paso limitante de la velocidad, el API puede recristalizarse en el lúmen del intestino antes de que pueda ocurrir la absorción. Un remedio, por ejemplo, si el API se libera rápidamente en el estómago, pero no es absorbido hasta después de entrar al intestino delgado, puede ser retardar la liberación del API en el estómago con un recubrimiento pelicular entérico.
Finalmente, muchas formas farmacéuticas orales, especialmente las tabletas, probablemente serán recubiertas. Como el recubrimiento pelicular acuoso es el esquema preferido hoy día en la industria farmacéutica global, el uso de dicho proceso, agregando potencialmente humedad a la tableta, puede nuevamente comprometer la estabilidad física del producto final. Para mitigar este riesgo, uno podría emplear ya sea un proceso de recubrimiento no acuoso (no preferido actualmente) o utilizar un sistema de recubrimiento pelicular alto en sólidos (p.ej., Advantia Preferred HS Coatings, ISP). Permitiendo un mejor control termodinámico del proceso de recubrimiento, el sistema evita que la humedad penetre al núcleo de la tableta durante el recubrimiento pelicular. Podrían lograrse también más mejoras empleando una formulación de recubrimiento pelicular que muestre ciertas propiedades de barrera a la humedad.

Referencias a la sección de dispersiones sólidas (panorama general)
1. J.D. Moser et al., Am. Pharma Review, 11 (6), 68–73, 2008.
2. K. Sekiguchi and N. Obi, Chem. Pharm. Bull. 9 (11), 866–872 (1961).
3. T. Bee and M. Rahman, Manufacturing Chemist 81 (3), 24–25 (2010).


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