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EVALUACIÓN DE RIESGO Evaluación de riesgo de los excipientes para seguridad mejorada de los pacientes

W. Dale Carter



La comprensión de todos los riesgos potenciales del uso de un excipiente en un producto farmacéutico humano es crucial para la seguridad de la patente. El autor describe las consideraciones clave para un modelo completo de evaluación de riesgo y proporciona el conocimiento de una guía pendiente del IPEC en esta área.

El enfoque primario de la evaluación de riesgo para el uso de excipientes en cualquier producto farmacéutico es la seguridad del paciente. De acuerdo a la guía Q9 de la Confe-rencia Internacional de Armonización (ICH) sobre el manejo del riesgo de calidad, “El manejo del riesgo de calidad es un proceso que soporta decisiones prácticas y basadas en la ciencia cuando se integra en los sistemas de calidad (1).
Hace veinte años, los fabricantes de excipientes, los distribuidores y los usuarios esta-blecieron el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos de América (IPEC-Americas) para aplicar el concepto de toma de decisiones prácticas y basadas en la cien-cia a la evaluación, calificación y control de excipientes. Desde su concepción, el IPEC ha desarrollado y promovido la implementación de documentos guía apropiados y científica-mente válidos con la industria voluntaria para la industria de los excipientes.
La misión del IPEC ha sido y continúa siendo asegurar que los excipientes cumplan los estándares apropiados más elevados para la calidad, seguridad y funcionalidad a lo largo de su proceso de manufactura y cadena de suministro. El uso de principios de gestión del riesgo se suma a esta causa.

La necesidad de evaluación del riesgo
En un artículo reciente, J. Orloff acertadamente señaló “el potencial para la gestión del riesgo de calidad para degenerar en un ejercicio de no valor agregado de identificación de escenarios no críticos, improbables, de bajo riesgo, indefinidamente” (2). Igualmente per-judicial para la aplicación efectiva de los principios del manejo de riesgos es la auto-decepción enmascarada que surge del pensamiento de grupo o de la visión de túnel que razona lejos de toda posibilidad de riesgo. La evaluación efectiva del riesgo debe identificar el equilibrio apropiado del riesgo para el cual es necesario el control para asegurar la calidad, seguridad y funcionalidad de los excipientes. Concentrándose demasiado en con-troles dirigidos a peligros de bajo riesgo sólo desvía los recursos y la atención de los peli-gros de alto riesgo, y finalmente puede llevar a un sistema de control insostenible y a un incumplimiento no reconocido.
En el otro extremo, el fracaso para reconocer el riesgo vital puede llevar a una falla que se acepta sin conocimiento. Orloff explicó que la “evaluación del riesgo y el control recaen fundamentalmente en hipótesis, juicios y la opinión de los expertos.” Aclaró que esta lla-mada al juicio debe “ser hecha por expertos respaldados por una comprensión profunda de la ciencia subyacente y un contrato común para trabajar en lo que es vital.”
Los fabricantes típicamente producen un material que se vende en diversos mercados (p.ej., excipientes, alimentos, cosméticos e industriales) y su base de conocimiento tiende a inclinarse hacia su mercado primario. Sin embargo, la evaluación del riesgo para los excipientes es única debido a su uso en productos farmacéuticos. La evaluación de riesgo a usar en alimentos o aplicaciones químicas no considera apropiadamente el riesgo único para los componentes de productos farmacéuticos.
Muchos fabricantes de la industria y usuarios de excipientes se apoyan en las buenas prácticas de fabricación (GMPs) en conjunto con planes de punto de control crítico del análisis de riesgos (HACCP) para fabricantes de ingredientes alimenticios o en el análisis del efecto en modo de falla (FMEA) para los fabricantes químicos. Estas herramientas pueden proporcionar controles adecuados para asegurar que el alimento es seguro para el consumo humano o que la calidad de un ingrediente es suficiente para productos do-mésticos. La implementación de estas herramientas para excipientes usados en los pro-ductos farmacéuticos, no obstante, puede no ser adecuada para asegurar la seguridad del paciente.
Los excipientes comparten algunos peligros similares para los alimentos, pero también tienen un riesgo asociado con su función en las formulaciones y manufactura del producto farmacéutico. El acto de que un médico prescriba un medicamento para un paciente es el resultado de una evaluación de riesgo que concluyó que el beneficio de tomar este medi-camento es mayor que la consecuencia de la ausencia de un tratamiento. Bajo estas con-diciones, un paciente sufre daños cuando el producto farmacéutico no funciona como se pretendía o no está disponible en el mercado. Un paciente puede ser dañado no sólo como resultado de la composición del excipiente, sino también por la potencial variación en las características de un excipiente. Esta variación puede resultar en un comportamiento errático en la formulación del producto farmacéutico.

Perspectiva regulatoria
La FDA ha reconocido el riesgo adicional para los excipientes usados en los productos farmacéuticos. El 21 CFR 314.94(a)(9) incluye un requerimientos de que las solicitudes de nuevos fármacos (NDAs) muestren que los ingredientes inactivos (es decir, los excipien-tes) sean seguros. Adicionalmente, los fabricantes de fármaco deben proveer información en el NDA que demuestre que los ingredientes inactivos no afectan la seguridad o eficacia del producto farmacéutico. Los fabricantes de productos farmacéuticos de libre venta, según están definidos en el 21 CFR 330.1(e) deben demostrar que los ingredientes inacti-vos adecuados son seguros y no interfieren con la efectividad o calidad del producto far-macéutico.
Las GMPs de alimentos y el HACCP no abordan todos los riesgos potenciales que po-seen los excipientes en las formulaciones de productos farmacéuticos. El uso de excipien-tes puede causar un análisis de liberación de calidad fallido de un producto farmacéutico terminado, pero puede no necesariamente poseer un riesgo de seguridad cuando se usa en un producto alimentario. Adicionalmente, un paciente puede sufrir daño si el excipiente tiene un efecto adverso sobre la calidad del fármaco después de que es liberado en el mercado. Por ejemplo, un excipiente puede tener una lenta interacción con el ingrediente activo farmacéutico (API) del producto, reducir la vida de anaquel del producto o alterar la liberación del API durante el proceso digestivo.
El ICH Q9 define riesgo como “una combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la severidad de ese daño,” y define daño como “daño a la salud, incluyendo el daño que puede ocurrir por la pérdida de calidad o disponibilidad del producto” (1). Los excipientes tienen el potencial de dañar a los pacientes de dos maneras: 

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